吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物、含有该衍生物的药物组合物及其在医药上的应用，特别是式(I)所示的吡喃葡萄糖基衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体，或含有该衍生物的药物组合物和所述衍生物及药物组合物用于制备治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的药物的用途。

Glucose based derivatives and their pharmaceutical applications

The invention relates to a sodium dependent glucose transporter as (SGLT) glycosyl derivatives, pharmaceutical compositions containing the inhibitor derivatives and their use in medicine, especially type (I) glycosyl derivatives represented or pharmaceutically acceptable salt or its all stereoisomers or, pharmaceutical compositions containing the derivatives and the derivatives and pharmaceutical compositions for the manufacture of a medicament for treating diseases associated with diabetes and diabetes.

【技术实现步骤摘要】
吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
本专利技术涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物、制备他们的方法、包含所述衍生物的药物组合物及所述衍生物和其组合物在医药上的应用。更具体地说，是通式(I)所示的化合物或者其在药学上可接受的盐或其立体异构体或含有该化合物的药物组合物和所述的化合物及药物组合物用于制备治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的药物的用途。
技术介绍
糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在欠缺，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，格列奈类使用不当也会引起低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP-IV抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。研究发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependentglucosetransporters,SGLTs)；另一类是葡萄糖转运蛋白(glucosetransporters,GLUTs)。SGLTs的两个主要家族成员为SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小肠、肾脏、心脏和气管中，主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的S3阶段中，少量表达于心脏和气管，以钠-葡萄糖2:1的比率转运葡萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在肾脏中，主要表达于肾近曲小管较远的S1节段中，以钠-葡萄糖1:1的比率转运葡萄糖。在生物体里，SGLTs以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，同时消耗能量，而GLUTs以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。研究表明，血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有90％的葡萄糖在肾小管近端S1段被SGLT-2主动转运至上皮细胞中，10％的葡萄糖在肾小管远端S3段被SGLT-1主动转运至上皮细胞中，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT转运至周围毛细管网中，完成了肾小管对葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是调控细胞糖代谢的第一道关卡，也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。研究发现，SGLT-2缺陷的病人有大量的尿糖排出，这为通过抑制SGLT-2活性减少葡萄糖的吸收进而治疗糖尿病提供事实依据。所以抑制SGLTs转运蛋白活性，可以阻断肾小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，从而使血浆中葡萄糖浓度正常化，进而控制糖尿病及糖尿病并发症的病情。抑制SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制而造成低血糖风险；同时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，能促使肥胖症患者的体重下降。研究还发现，SGLTs抑制剂作用机制不依赖于胰岛β-细胞功能异常或者胰岛素抵抗的程度，因此，其效果不会随着β-细胞的功能衰竭或者严重胰岛素抵抗而下降。它可以单独使用，也可以和其他的降血糖药联合治疗，通过机制互补而更好的发挥降糖作用。因此，SGLTs抑制剂是理想的新型降血糖药。此外，研究还发现SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病，葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。而根据目前的研究发现，同时具有SGLT-1抑制活性和SGLT-2抑制活性的药物在降低糖尿病患者体内血糖水平的临床药效方面的效果优于单纯的选择性SGLT-2抑制剂。一方面，SGLT-1/SGLT-2双重抑制剂既可以通过抑制SGLT-1而减少经胃肠道吸收入血的葡萄糖又可以通过抑制SGLT-2而增加葡萄糖的排出，从而更有效地降低血糖水平；另一方面，SGLT-1/SGTL-2双重抑制剂还可以干预多重心血管疾病危险因素，诸如降低餐后血糖、降低血压、减轻体重、降低三酰甘油等，从而降低心血管疾病发病风险。已有证据表明，目前处于临床III期的SGLT-1/SGLT-2双抑制剂类药物Sotagliflozin可大幅降低餐后血糖，明显升高GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和PYY(肠道衍生激素酪酪肽)水平，并适度促进尿糖排泄，相对于高选择性SGLT-2抑制剂类药物发生泌尿生殖感染率降低。此外，Sotagliflozin还可通过抑制SGLT-1而对伴有肾功能损伤的II型糖尿病患者产生明显的降血糖作用，更为重要的是，其降血糖作用机制不依赖于胰岛素，因此引起低血糖的风险低，并且目前未发现抑制SGLT-1相关的腹泻等胃肠道不良反应，因此，具有更好的安全性、耐受性和临床顺应性(BZambrowicz1etal.,Clinicaltrial,2012,92(2)158-169；周植星等，现代药物与临床，30(4),2015,465-469)。综上所述，SGLTs抑制剂，特别是具有SGLT-1和SGLT-2双抑制活性的化合物作为新型的糖尿病治疗药物有着良好的开发前景。
技术实现思路
本专利技术提供了一类同时具有较好的SGLT-2和SGLT-1双抑制活性的化合物，用于治疗糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压以及它们的并发症。本专利技术也提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物制备治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的药物的方法，与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物不仅具有更好的药理活性，还具有更优良的体内代谢动力学性质和体内药效学性质。具体而言，本专利技术化合物具有优良的SGLT-2和SGLT-1双抑制活性，因此具有更优良的降血糖效果；另一方面，在动物体内的药代动力学试验中显示出良好的吸收，较高的暴露量和较高的生物利用度。更重要的是，动物体内的药效试验证明本专利技术提供的化合物还具有长效的促进尿糖排泄和降血糖作用，因此可以适当延长给药间隔，减少给药次数，更加方便患者的给药，大大提高了临床顺应性。因此，本专利技术提供的化合物相对于目前已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。具体地说：一方面，本专利技术涉及一种化合物，其具有如式(I)所示的结构或如式(I)所示结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药，其中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、X和p具有如本专利技术所述的含义。在一些实施方案中，R1为H、烷基、环烷基或杂环基，其中，所述各烷基、环烷基和杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、杂芳基、芳基氧基或杂芳基氧基的取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其具有如式(I)所示的结构或如式(I)所示结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药，

【技术特征摘要】
2015.12.17 CN 20151095525771.一种化合物，其具有如式(I)所示的结构或如式(I)所示结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药，其中，R1为H、烷基、环烷基或杂环基，其中，所述各烷基、环烷基和杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、杂芳基、芳基氧基或杂芳基氧基的取代基所取代；各R2和R8分别独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或杂烷基，其中，所述各烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基和杂烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代；X为O、S、S(＝O)或S(＝O)2；R3为H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，所述各烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基或杂芳基的取代基所取代，且当X为S(＝O)或S(＝O)2时，R3不为H；R4为其中，R5为烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，所述R5任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-S(＝O)2NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2R7或-S(＝O)R7的取代基所取代；或者，R3、R4和与他们相连的-CH-X-一起形成3-7个原子组成的杂环基，其中，所述3-7个原子组成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或羟烷基的取代基所取代；各R6独立地为H、F或-OR6a；各R6a独立地为H或烷基，其中，所述烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、羟烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；各R7独立地为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，所述各烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基或杂芳基的取代基所取代；和p为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的结构：3.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，R1为H或C1-C4烷基，其中，所述的C1-C4烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基的取代基所取代；各R2和R8分别独立地为H、F、Cl、Br、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或2-4个原子组成的杂烷基，其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基和2-4个原子组成的杂烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代。4.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，R1为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基和异丙基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟甲基、甲基、乙基、正丙基或异丙基的取代基所取代；各R2和R8分别独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、或乙硫基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和乙硫基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代。5.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-4个原子组成的杂烷基、C3-C6环烷基或4-7个原子组成的杂环基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-4个原子组成的杂烷基、C3-C6环烷基和4-7个原子组成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、巯基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或苯基的取代基所取代；且当X为S(＝O)或S(＝O)2时，R3不为H。6.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，R5为C1-C4烷基、2-6个原子组成的杂烷基、C3-C6环烷基、4-7个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，所述R5任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羧基、巯基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、C6-C10芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-S(＝O)2NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2R7或-S(＝O)R7的取代基所取代。7.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾峥，伍武勇，曲桐，覃浩雄，康盼盼，邓炳初，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44