【技术实现步骤摘要】
哒嗪并喹啉类化合物本专利技术涉及用于治疗主要是哺乳动物例如人神经病的哒嗪酮类化合物。更具体地讲，所述化合物用于治疗中风和/或其他神经变性疾病，例如低血糖、大脑麻痹、瞬时性大脑局部缺血发作、产期窒息、癫痫、精神病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔海默氏病、帕金森病、橄榄体脑桥小脑萎缩，诸如获得性免疫缺陷综合症中由病毒引起的神经变性疾病以及与其有关的痴呆，例如由溺水引起的缺氧症，脊髓和大脑损伤以及慢性疼痛，预防停药和戒酒综合症以及抑制对鸦片类止痛药的耐受性和依赖性。特别是，本专利技术涉及用于缓解例如中风引起的神经变性疾病以及所导致的功能性损伤的新的哒嗪酮类化合物。用本专利技术化合物所进行的治疗可以是在发生局部缺血后施用化合物以减轻因局部缺血所造成的影响而进行的医治或治疗。治疗还可以是在预期可能发生局部缺血时例如对于易于中风的患者施用化合物而进行的预防性或防治性治疗。众所周知，局部缺血可以引起兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸细胞外浓度显著提高，由此可以引发神经延时兴奋，导致脑神经细胞部位钙由细胞外大量流入细胞内。因此可引起钙过量，而钙过量可以引起一系列连锁作用，导致细胞异化并最终导致细胞死亡。人们确信，在导致局部缺血细胞坏死的一系列连锁作用中，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物起着重要的作用。由于本专利技术所述化合物可用作兴奋性氨基酸拮抗剂，因此它们可用于各种神经变性疾病。它们可以经谷氨酸结合部位变构调节而间接起作用，特别是通过作为所述NMDA受体复合物上马钱子碱-不敏感的甘氨酸受体拮抗剂而间接起作用。它们还可以通过与所述NMDA受体复合物上的谷氨酸部...
【技术保护点】
式Ａ或Ａ↑［１］化合物＊＊＊或其药物上可接受的盐和／或其溶剂化物和／或其水合物及其互变异构体，其中：环Ａ选自单边稠合的５－或６－元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在环碳原子上被Ｒ↑［４］取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基或 噻吩基，其中Ｒ↑［４］独立地选自卤素、（１－４Ｃ）烷基、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、（Ｃ１－３）全氟烷基、ＯＨ、ＯＣＦ↓［３］、（２－４Ｃ）链烯基、（２－４Ｃ）链炔基、Ｏ（１－４Ｃ）烷基、ＮＲ′Ｒ″、ＳＯ↓［２］ＮＲ′Ｒ″或ＳＯ↓［ｍ］Ｒ′；Ｒ ↑［１］选自Ｈ、（１－６Ｃ）烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｌ，其中Ｌ是Ｍ或Ｗ；Ｍ是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的１、２、３或４个基团取代，所述基团独立地选自－Ｏ－（１－４Ｃ）烷基、－Ｏ－（２－４Ｃ）链烯基、－Ｏ －（２－４Ｃ）链炔基、－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６烷基）苯基、－ＯＨ、－卤素、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－（１－４Ｃ）烷基ＣＦ↓［３］、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ′、－（１－４Ｃ）烷基、－ＮＲ′Ｒ″、－ＣＯ↓［２］Ｒ′、－ＣＯＮＲ′Ｒ″、－ＳＯ↓［ｍ］Ｒ′、－ＳＯ...
【技术特征摘要】
GB 1994-11-12 9422894.71.式A或A1化合物或其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物及其互变异构体，其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在环碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇；R1选自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地选自-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、其中n是1-4的-(CH)nNR＇R″COOR＇、-(C 1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中所述杂环上的N可任意地被R＇取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)，条件是杂环氮可不与所述三环系上的氮相连；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，或者含有两个选自N、O或S(及其被氧化形式，选自S(O)m，其中m是0-2)杂原子的杂芳基团，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团，或者含有四个杂原子的杂芳基团，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基选自羟基、烷氧基、卤素或氰基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；W选自OH、OR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、S(O)mNR＇R″、卤素、CF3、NR＇R″，条件是NR＇R″不等同于NH2；或者W是COR＇、NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、(C3-6)环烷基、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇，条件是n大于0；和n，在除了W的以外基团中，选自0-6；R2选自H或-(CH2)nL，其中L是M或W，和M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2或3个基团取代，所述基团独立地选自-O-(1-4C)烷基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-OCF3、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羟基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中所述杂环上的N可任意地被R＇取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团，或者含有四个杂原子的杂芳基团，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基选自羟基、烷氧基、卤素或氰基并且所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；W选自OH、OR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、卤素、S(O)mNR＇R″、NR＇R″，条件是NR＇R″不等同于NH2；或者W是COR＇、NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、(C3-6)环烷基、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇，条件是n大于0；和n，在除了W的以外基团中，选自0-6；R5选自H、(1-6C)烷基或(1-6C)烷基芳基，其中芳基可以被选自下列的一个取代基或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素或C1-6烷基；R3选自H或-(CO)R6，其中R6选自(1)氢，(2)可含有双键或三键的(1-12C)烷基，其可以带有选自下列的基团，所述基团选自(a)CN、ORe和CO2Re，其中Re选自氢、(1-4C)烷基和苯基以及苯基(1-4C)烷基，其中苯环可以被选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3个取代基取代；(b)NRf2和CONRf2，其中每个Rf独立地选自(1)当所述基团是NRf2时，选自Rh、CORh和COORh，和(2)当所述基团是CONRf2时，选自Rh，其中Rh可是任何上述Re所述的基团，或者对于所述的任一基团，其中两个Rt与它们所连接的氮原子一起形成一饱和的4-7元环，(3)NRg2，其中Rg可独立地是任何上述Re所述基团，或者其中所述两个Rg基团与它们所连接的氮原子一起形成一饱和的4-7元环，(4)吡啶基、吡啶基(1-12C)烷基，(5)苯基和苯基(1-4C)烷基，其中所述苯环可以被选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3个取代基取代；R选自H或(1-4C)烷基；R＇和R″独立地选自H、(1-4C)烷基(其中烷基包括链烯基(C2-C4)和链炔基(C2-C4))；(3-6C)环烷基、苯基(0-4C)烷基-、杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如上述定义并且上述基团中的任何一个可在一或多个碳原子上被下列基团任意取代，所述基团是卤素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR＇R″、S(O)mR＇或SO2NR＇R″，其中NR＇R″可任意地与N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)环；m选自0-2。2.根据权利要求1所述的下列式B化合物：其中：环A选自未被取代的或者在环碳原子上被R4取代的苯基或吡啶基，其中R4独立地选自卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基和0(1-4C)烷基；R1选自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O-(C0-C6)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基；或者M是杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物，选自(a)吡啶基、噻吩基或呋喃基，或者(b)含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳...
【专利技术属性】
技术研发人员：TM贝尔，MJ查普德莱尼，TW达文波特，JR安帕菲尔德，LE卡西亚达文波特，PF杰克逊，JA麦肯尼，CD麦拉伦，RB斯帕克斯，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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