新的椭圆玫瑰树碱化合物,其制备方法和含有它们的药物组合物技术

＊＊＊ 本发明专利技术公开了新的通式Ⅰ的椭圆玫瑰树碱化合物，及其光学异构体、Ｎ－氧化物和其药学上可接受的酸或碱加成盐，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ａ如说明书定义。该化合物可用作抗癌剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及，其制备方法和含有它们的药物组合物，由于本专利技术化合物具有抗肿瘤活性而具有有价值的治疗作用。某些具有抗癌性质的椭圆玫瑰树碱是已知的，例如EP0591058的专利说明书已有描述。为了得到活性和耐受性更好的分子，根据治疗上的要求常常需要研究新的抗癌剂。具体地说，本专利技术涉及，与现有技术已知化合物相比，该化合物具有更高的体外细胞毒性，这是治疗作用更好的一种标志。更具体地说，本专利技术涉及下述通式(I)的化合物，及其可能的光学异构体、N-氧化物和与酸或碱形成的药学上可接受的加成盐， 其中R1表示具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基基团；R2、R4和R5可以相同或不同，各自表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基基团；R3表示氢原子，直链或支链的(C1-C6)烷基基团，该基团在键连于四环的碳原子上被二(C1-C6)烷氨基任意取代，或(C2-C6)链烯基基团；R6和R7可以相同和不同，各自表示氢原子或(C1-C6)烷基基团，在各种情况下可以是直链或支链的链，和R6和R7和与之键连的氮原子一起形成杂环基团，该基团可选择性地含有选自氮、氧和硫原子的第二个杂原子，例如，吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑、噁唑啉基、噁唑烷基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基基团，以及，R6还可以与R5键连而一起形成-(CH2)m-桥，其中m是2或3的值；和A表示含有1-10个碳原子的直链或支链的饱和烃基链，条件是当R3是氢时，A不能同时为具有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基链。本专利技术还涉及式I化合物的制备方法，其特征是*使式II化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文定义，和R8表示直链或支链的(C1-C6)烷基基团，*与含氢酸，例如盐酸进行反应，或与碱性试剂，例如氢氧化钠进行反应，*得到式III化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文定义，*将其与式IV化合物进行反应 其中R5、R6、R7和A如上文定义，*得到式V化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A如上文定义，*将其用路易斯酸，如三溴化硼处理进行去甲基化，得到相应的式I化合物。用碱性试剂如氢氧化钠进行化合物II的水解作用在溶剂如乙醇水溶液中进行更为有利。式III化合物与式IV的胺反应可按照H.WISSMANN和H.J.KLEINER在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，19，133-134(1980)中所述的方法，在有肽偶合试剂如二环己基碳化二亚胺存在下，在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺之中，或者在1-丙基膦酸的环酐(该化合物可以由商业途径获得)存在下和在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺之中进行反应；或者可按照J.COSTE，D.LENGUYEN和B.CASTRO在TetrahedronLetters，31，2，205-208，(1990)中所述的方法，在苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸(该化合物可以由商业途径获得)存在下进行反应。式V化合物的去甲基化可在路易斯酸，如三溴化硼存在下，在非质子传递溶剂如二氯甲烷或甲苯中进行，得到式I化合物。根据R1-R7不同的意义，式I化合物也可用其它不同的方法制备，所有这些都是本专利技术的一部分。相应的，本专利技术还涉及制备式I化合物的方法，其特征是a)使式IIa化合物 其中R1、R2、R3、R4和R8如上文定义，*与式IVa化合物反应 其中R6、R7和A如上文定义，*得到式Ia化合物 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和A如上文定义；或者 其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和A如上文定义，*或者与式VI化合物反应 其中-R9和R10可以相同或不同，各自表示直链或支链的(C1-C6)烷基基团，-R11表示式CnH2n+1基团，其中n表示零或1-5的整数，*或者在具有1-6个碳原子的醛存在下，与式VII化合物反应 其中R9和R10如上文定义，*得到式Ic化合物 其中-R1、R2，R4、R5、R6、R7和A如上文定义，和-R’3表示(C1-C6)烷基基团，该基团在键连于四环的碳原子上被二(C1-C6)烷氨基任意取代，(即R’3是下式基团 其中R9、R10和R11如上文定义)；或者c)将上文定义的式Ic化合物*与氢反应，*得到式Id化合物 其中-R1、R2、R4、R5、R6、R7和A如上文定义，和-R”3表示(C1-C6)烷基基团，(即是-CH2-R11基团，其中R11如上文定义)；或者d)使式II’a化合物 其中R1、R2、R4和R8如上文定义，*与式VIII化合物进行反应H2C＝CH-CH2-X(VIII)其中X表示离核基团，例如卤原子或烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基基团，*得到式IX化合物 其中R1、R2、R4和R8如上文定义，*该反应通过热重排作用(烯丙基转移)，产生式IIb化合物 其中R1、R2、R4和R8如上文定义，*使其与上文定义的式IV的胺进行反应，*得到式Ie化合物 其中R1、R2、R4、R6、R7和A如上文定义；或者e)使前述定义的式IIb化合物氢化成为式IIc化合物 其中R1、R2、R4和R8如上文定义，*使其与前述定义的式IV的胺进行反应，*得到式If化合物 其中R1、R2、R4、R6、R7和A如上文定义。式IIa、IIb和IIc化合物属于总的式II化合物，类似的，式IVa化合物是总的式IV化合物的一个组成部分。式Ia、Ib、Ic、Id和If化合物都包括在总的式I化合物之中。式IIa化合物与式IVa化合物的反应最好在使用过量的式IVa化合物，或最好在溶剂如低沸点醇，或非质子传递溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，和在80-150℃的温度下进行。式Ib化合物和式VI化合物的反应可在醚类溶剂如二噁烷中，在有酸试剂如乙酸存在下进行。式Ib化合物和式VII化合物的反应可按照Oganic Syntheses，CollectiveVolume IV，p626中所述的方法进行。使式Ic化合物催化氢化制备式Id化合物的反应可在氢化催化剂如钯-碳，钯-硫酸钡或氢氧化钯-碳存在下，在有酸或无酸的情况下，例如在盐酸于低沸点溶剂中的溶液之中，或在乙酸中进行反应。式II’a化合物与式VIII化合物的反应可在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮或吡啶中，在有或没有含氢酸受体如碱金属碳酸盐如碳酸钾，或叔胺如三乙胺或二甲氨基吡啶的存在下进行。式IX化合物的烯丙基重排作用可在高沸点非质子传递溶剂如二乙胺或1，2-二氯苯中，于溶剂的沸腾温度下以适当的方式进行反应来完成。使式IIb化合物催化氢化制备式IIc化合物的反应可在氢化催化剂如钯-碳或阮内镍存在下，在低沸点醇之中，于20-60℃，和在1.105-5.105Pa的情况下进行。制备式II和IIa化合物的方法在EP 0591 058的专利说明书中已有描述。式IV化合物或者是可由商业途径获得的产品，或者是很容易用有机化学领域已知的的方法制备的化合物。如此制得的式I化合物可在有或没有氨的存在下，在二氧化硅(AMICON35-70μ)上用低压色谱(快速色谱)纯化，以例如乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇的混合物为洗脱液，或者将所述化合物或它们的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）的化合物及其光学异构体、Ｎ－氧化物和其药学上可接受的酸或碱加成盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］ 表示具有１－６个碳原子的直链或支链的烷基基团；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可以相同或不同，各自表示氢原子或直 链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团；Ｒ↓［３］ 表示：氢原子，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团，该基团在键连于四环的碳原子上被二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氨基任意取代，或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基 基团；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］可以相同和不同，各自表示氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团，在各种情况下可以是直链或支链的链，和Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］和与之键连的氮原子一起形成杂环基团，该基团可选择性地含有选自氮、氧和硫原子的第 二个杂原子，以及，Ｒ↓［６］还可以与Ｒ↓［５］键连而一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－桥，其中ｍ是２或３的值；和Ａ表示含有１－１０个碳原子的直链或支链的饱和烃基链，条件是当Ｒ↓［３］是氢时，Ａ不能同时为具有１－６个碳原子的直链 或支链的饱和烃基链。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C吉隆尼奥，E比萨格尼，Y查顿，G阿塔西，A皮埃尔，S里昂西，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]