本发明专利技术公开了3位连接双β‑咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途。具体而言，所述的双β‑咔啉碱类化合物及其可药用盐如通式I所述，这类双β‑咔啉碱类化合物的制备是通过β‑咔啉中间体和二卤代烷烃缩合。本发明专利技术还公开了一种药物组合物，包括有效剂量的式I所示双β‑咔啉碱类化合物和药效学上可接受的载体，以及这类双β‑咔啉碱类化合在制备抗肿瘤药物中的应用，包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。
【技术实现步骤摘要】
3位双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途
本专利技术涉及一类3位双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，其制备方法，还有这类化合物的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用；属于医药
技术介绍
Jiang等(2002)报道了通过1位亚甲基桥连接的双-3，4-二氢-β-咔啉和双-β-咔啉化合物的设计和合成，发现这类双β-咔啉碱对L1210细胞系具有细胞毒性。Cook等(2005，2010)报道了6位炔基桥连接的双β-咔啉的合成方法，随后证实该类双β-咔啉碱对苯并二氮受体(Bz)和γ-氨基丁酸(GABA)受体具有良好的亲和力。Winckler等(2010)设计了2位亚甲基桥连接和9位亚甲基桥连接的双-3，4-二氢-β-咔啉和双-β-咔啉化合物并证实这类化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性。Zheng等(2011)根据Winckler等的合成方法，合成了9位亚甲基桥连接且11C标记的双-3，4-二氢-β-咔啉和双-β-咔啉化合物，发现这类双β-咔啉化合物可作为正电放射断层摄影术的新型显像剂而用于阿尔茨海默病(AD)病人体内乙酰胆碱酯酶的成像，但是没有披露这类化合物在抗肿瘤方面的作用。文献报道的1位桥连接的双β-咔啉碱文献报道的6位桥连接的双β-咔啉碱文献报道的2位桥连接的双β-咔啉碱文献报道的9位连接的双β-咔啉碱
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一类新的抗肿瘤化合物，即3位连接双β-咔啉碱类化合物。本专利技术要解决的技术问题是提供这类化合物的制备方法。本专利技术要解决的技术问题是提供含有这类化合物的药物组合物。本专利技术要解决的技术问题是提供这类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术要解决的技术问题，本专利技术提供如下的技术方案，本专利技术的3位连接双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，如通式I所示，其中，n选自2-14的自然数。即n选自2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14的自然数。优选的n选自3-12的自然数。即n选自3，4，5，6，7，8，9，10，11，12的自然数。更有选的n选自6-10的自然数。即n选自6，7，8，9，10的自然数。R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的五或六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五或六元杂芳基、取代或非取代的五或六元芳基(CH2)j-并且j选自1-6的整数、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五或六元杂芳基(CH2)K-并且K选自1-6的整数；取代或非取代的五-六元芳基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五-六元杂芳基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；优选的五元芳基选自优选的六元芳基选自优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五元杂环基选自：优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的六元杂环基选自：更优选的R1选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基，取代或非取代的苯基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的噻吩基，取代或非取代的苯基(CH2)a-并且a选自1-4的整数、取代或非取代的吡啶基(CH2)b-并且b选自1-4的整数、取代或非取代的噻吩基(CH2)c-并且c选自1-4的整数；取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；取代或非取代的苯基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基；取代或非取代的吡啶基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基；取代或非取代的噻吩基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基；最优选的R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，取代或非取代的苯基(CH2)a-并且a选自1-3的整数、取代或非取代的吡啶基(CH2)b-并且b选自1-3的整数、取代或非取代的噻吩基(CH2)c-并且c选自1-3的整数；取代或非取代的苯基上的取代基更优选自：氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基；取代或非取代的吡啶基上的取代基更优选自：氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基；取代或非取代的噻吩基上的取代基更优选自：氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基；R6选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；优选的R6选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；更优选的R6选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；R7选自H、取代或非取代的C1-6直链本文档来自技高网...
【技术保护点】
如通式I所示的双β?咔啉碱类化合物及其可药用盐，n选自2?14的自然数；R1选自氢、取代或非取代的C1?6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷硫基、C1?6烷氧C1?6烷基、氨基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷基?酯基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2?6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的五或六元芳基、取代或非取代的含有1?4个选自N，O或S的杂原子的五或六元杂芳基、取代或非取代的五或六元芳基(CH2)j?并且j选自1?6的整数、取代或非取代的含有1?4个选自N，O或S的杂原子的五或六元杂芳基(CH2)K?并且K选自1?6的整数；R6选自H、取代或非取代的C1?6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷硫基、C1?6烷氧C1?6烷基、氨基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰胺基、C2?6的烯烃、卤素、硝基、氰基；R7选自H、取代或非取代的C1?6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷硫基、C1?6烷氧C1?6 烷基、氨基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰胺基、C2?6的烯烃、卤素、硝基、氰基；R8选自H、取代或非取代的C1?6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷硫基、C1?6烷氧C1?6烷基、氨基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰胺基、C2?6的烯烃、卤素、硝基、氰基；R9选自氢、取代或非取代的C1?6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷硫基、C1?6烷氧C1?6烷基、醛基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷基?酯基、取代或非取代的C1?6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2?6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的五或六元芳基、取代或非取代的含有1?4个选自N，O或S的杂原子的五或六元杂芳基、取代或非取代的五或六元芳基(CH2)f?并且f选自1?6的整数、取代或非取代的含有1?4个选自N，O或S的杂原子的五或六元杂芳基(CH2)g?并且g选自1?6的整数；取代或非取代的五?六元芳基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C1?6烷氨基、C1?6烷氧C1?6烷基；取代或非取代的含有1?4个选自N，O或S的杂原子的五?六元杂芳基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C1?6烷氨基、C1?6烷氧C1?6烷基；取代或非取代的C1?6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。FDA0000087769870000011.tif...
【技术特征摘要】
1.如通式I所示的双β‐咔啉碱类化合物及其可药用盐，n选自3‐9的自然数；R1选自氢、非取代的C1‐6直链或支链烷基；R6选自H；R7选自H；R8选自H；R9选自非取代的C1‐6直链或支链烷基。2.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，R1选自氢、非取代的C1‐4直链或支链烷基。3.根据权利要求1的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IA所示：n选自3‐9的自然数；R9选自非取代的C1‐4直链或支链烷基。4.根据权利要求1的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IB所示：n选自3‐9的自然数；R1选自非取代的C1‐4直链或支链烷基；R9选自非取代的C1‐4直链或支链烷基。5.根据权利要求1的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下群组：6.制备权利要求1‐5...
【专利技术属性】
技术研发人员：武嘉林，王子厚，马芹，范文玺，郭亮，孙洁，魏露露，喇润菲，
申请(专利权)人：新疆华世丹药物研究有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。