本项发明专利技术涉及具有作为抗心律活性的C18-二萜生物碱新乌碱(I)及其药物上可接受的盐，其制备方法，含有它们的药物以及使用其作为抗心律失常药物的用途。
The invention discloses a new alkaloid and a preparation method thereof and a pharmaceutical composition using the compound as an active component and the use thereof
The present invention relates to a as antiarrhythmic activity of C18- two terpene alkaloid mesaconitine (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparation, medicaments containing them and their use as anti arrhythmic drugs.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种C18-二萜生物碱新乌碱、它由高乌甲素(lappaconitine)为原料， 半合成制备而成。同时，公开其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物。本专利技术属于天然 药物有效成分制备
技术介绍
前苏联学者Dzhakhangirov 等(Dokl. Akad. Nauk. USSR, 1977, (3) :50)首次报告 C2tl-二萜生物碱纳派啉(napelline)和海特冉特生(heteratisine)具有抗心律失常作 用。由此引起人们对许多二萜生物碱抗心律失常活性的筛选与评价(Dzhalchangirov，et al, Chem. Nat. Compd, 1997,33 :190 ；Salimov, et al, Chem. Nat. Compd, 1996,32 :366 ；Wang, et al, Chin. Pharmacol. Bull，1997，13 :265)。研究结果发现，包括 C18-二萜生物碱高乌 甲素和N-去乙酰高乌甲素在内的数种二萜生物碱均具有显著的抗心律失常作用。同时， 中国学者(Wang, et al, Chin. Pharmacol. Bull, 1997,13 :265)也报告高乌甲素确有预防 乌头碱和氯化钡诱发的大鼠心律失常的作用。最后，前苏联学者将氢溴酸高乌甲素开发成 新类型的抗心律失常药物用于临床治疗中(DzhaWiangirov，et al, ‘‘ Allapinin-A New Antiarrythmic Drug of Plant Origin" (Russ.),Fan,Tashkent, 1993)。研究还表明，就 抗心律失常和抗纤颤的作用强度和持久性方面，氢溴酸高乌甲素均超过临床上应用的许多 抗心律失常药物，如奎尼丁、普鲁卡胺、利多卡因、阿马林、乙酰噻嗪、阿马林和美西律等。为 了寻找更好更安全，且有知识产权保护的抗心律失常药物，我们以高乌甲素为先导物，对其 再进行结构修饰和构效关系研究时，结果发现氢溴酸新乌碱(homolappaconitine)具有显 著的抗心律失常作用，其强度与持久性与氢溴酸高乌甲素相当。更重要的是，低剂量时，其 对乌头碱和氯化钡诱发的心律失常作用的拮抗作用更强于氢溴酸高乌甲素和利多卡因。加 上新乌碱是新结构化合物，这就为其进一步地研究开发提供条件。国内高乌甲素是从高乌头(Aconitum sinomontanum Nakai)根中分离制得。而新 乌碱则直接以高乌甲素为原料，一步反应半合成制备。制备方法简单、易于工业化生产。所 以，上述研究就为新化合物新乌碱或其药用盐，如氢溴酸新乌碱等作为新的I类抗心律失 常后选药物的研究开发奠定基础。
技术实现思路
本专利技术提供了以新乌碱(I)为活性成分的药物组合物，用于制备抗心律失常用途 的药物。同时，提供了以高乌甲素为原料，半合成制备新乌碱的方法。本专利技术制备新乌碱的原料高乌甲素分自高乌头(Aconitum sinomontanum Nakai) 根中，有厂家生产出售。高乌甲素和新乌碱均属于C18-二萜生物碱化合物。如前所述，在国外氢溴酸高乌甲素业已作为抗心律失常药物，而国内至今尚未见 用于临床治疗中。考虑到需要更好的专利保护和寻找更高活性、更加安全的抗心律失常药 物的需要，我们在高乌甲素的基础上，对其进行结构修饰和抗心律失常活性-结构关系研 究。研究结果发现新化合物新乌碱具有显著的抗心律失常作用，其特点是低剂量(O. 283mg/ kg)下，对大鼠由乌头碱和氯化钡诱发的心律失常的作用的拮抗更强于氢溴酸高乌甲素和 阳性对照药利多卡因。本专利技术所述新乌碱具有下述结构式(I)。权利要求1.式(I)所示的新乌碱(homolappaconitine)或其药用盐。2.按照权利要求1的C18-二萜生物碱新乌碱或其药用盐的药物组合物。3.制备权利要求1或2的药物组合物的方法，包括权利要求1或2所述化合物转化成 适宜的给药剂型，如有必要，使用惰性辅加剂和赋形剂。4.权利要求1或2的化合物新乌碱用于制备抗心律失常剂的用途。5.根据权利要求1或2新乌碱的制备方法，包括以下步骤1)高乌甲素 (Iappaconitine)与1-6当量的N-丁二酰亚胺和冰醋酸，10_80°C反应1-18小时，常法处理 得白色固体物；2)将上述白色固体物溶于乙腈，依次加入NaHCO3和等当量正溴丙烷，回流 反应3-M小时，常法处理得白色固体物；幻硅胶层析分离，以环己烷、石油醚、氯仿、二氯乙 烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或它们的混合溶剂为洗脱液进行洗脱，得所需化合物。全文摘要本项专利技术涉及具有作为抗心律活性的C18-二萜生物碱新乌碱(I)及其药物上可接受的盐，其制备方法，含有它们的药物以及使用其作为抗心律失常药物的用途。文档编号A61P9/06GK102140079SQ20111004000公开日2011年8月3日 申请日期2011年2月18日 优先权日2011年2月18日专利技术者何平, 王锋鹏, 简锡贤, 陈东林, 陈巧鸿 申请人:四川大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）所示的新乌碱（ｈｏｍｏｌａｐｐａｃｏｎｉｔｉｎｅ）或其药用盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王锋鹏，简锡贤，何平，陈巧鸿，陈东林，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：90
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