咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的衍生物 ＊＊＊ （Ⅰ） 式中Ｒ↑［０］代表卤素； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、有一个或多个氟原子取代的Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］羟烷基、ＳＣ↓［１－４］烷基、Ｃ（Ｏ）Ｈ或Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－４］烷基；和 Ｒ↑［３］代表Ｃ↓［１－４］烷基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2－α]吡啶衍生物的制作方法
本专利技术涉及，2-a]吡啶衍生物、其制备工艺、含有该衍生物的医药组合物及其医学用途。最近已发现环加氧酶(COX)以两种异构重整型存在，即COX-1和COX-2。COX-1对应于原来确认的组成酶，而COX-2可迅速且容易地被许多作用剂所诱导，其中包括分裂素、内毒素、激素、胞质分裂素和生长因子。通过COX的作用所产生的前列腺素既有生理学作用也有病理学作用。人们一般相信，COX-1负责诸如胃肠完整性维护和肾血流动等重要生理功能。反之，诱导型COX-2则被认为要对前列腺素的病理学效应负责，在这种情况下，该酶发生迅速诱导，以对炎性剂、激素、生长因子和胞质分裂素等作用剂作出回应。因此，COX-2的选择性抑制剂会具有抗炎、退热和止痛性能，而没有与COX-1抑制相联系的潜在副作用。我们现在已经发现一组新型化合物是COX-2的强效兼选择性抑制剂。因此，本专利技术提供式(I)化合物及其药物上可接受的衍生物， 其中R0代表卤素；R1和R2独立地选自H、卤素、C1-4烷基、有一个或多个氟原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、SC1-4烷基、C(O)H或C(O)C1-4烷基；和R3代表C1-4烷基。所谓药物上可接受的衍生物，系指式(I)化合物的任何一种药物上可接受的盐、溶合物或酯，或者此类酯的盐或溶合物，或者当对受体给药时能(直接或间接)提供式(I)化合物或其有效代谢物或残留物的任何其它化合物。要知道的是，对于医药用途来说，以上所指的盐将是生理上可接受的盐，但其它盐可诸如在式(I)化合物及其生理上可接受盐的制备方面找到用途。式(I)化合物的适用药物上可接受盐，包括与无机酸或有机酸、较好是无机酸生成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐。卤素这一术语用来代表氟、氯、溴或碘。“烷基”这一术语，作为一个基团或一个基团的组成部分，系指直链或枝化链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基基团。取代基R1和R2可以在如以下所定义的、式(I)的吡啶环的5-、6-、7-或8-位 较好的是，R1在8-位；且R2在7-位，或当R1是除H以外的其它基团时，在5-、6-或7-位。更好的是，R1在8-位；且R2在7-位，或当R1是C1-4烷基(如甲基)时，在5-或7-位。较好的是，R0代表氟。较好的是，R1代表H、氯、溴、C1-4烷基(如甲基)、有1～3个氟原子取代的甲基(如CH2F或CF3)、C1-4羟烷基(如CH2OH或CH(OH)CH3)、SC1-4烷基(如SCH3)、C(O)H或C(O)C1-4烷基(如C(O)CH3)。更好的是，R1代表H、氯、溴、甲基、CH2F、CF3、SCH3、C(O)H或C(O)CH3。最好的是R1代表C(O)CH3。较好的是，R2代表H、氯、溴或C1-4烷基(如甲基)。更好的是R2代表H、溴或甲基。较好的是，R3代表甲基。在本专利技术范围内，提供的是一组通式(I)化合物(A组)，其中R0代表氟；R1代表H、氯、溴、C1-4烷基(如甲基)、有1～3个氟原子取代的甲基(如CH2F或CF3)、C1-4羟烷基(如CH2OH或CH(OH)CH3)、SC1-4烷基(如SCH3)、C(O)H或C(O)C1-4烷基(如C(O)CH3)；R2代表H、氯、溴或C1-4烷基(如甲基)；且R3代表甲基。在A组范围内，提供的是一小组化合物，其中R0代表氟；R1代表H、氯、溴、甲基、CH2F、CF3、SCH3、C(O)H或C(O)CH3；R2代表H、溴或甲基；且R3代表甲基。在本专利技术范围内，提供了另一组通式(I)化合物(B组)，其中R0代表氟；R1在8-位，且代表H、氯、溴、C1-4烷基(如甲基)、有1～3个氟原子取代的甲基(如CH2F或CF3)、C1-4羟烷基(如CH2OH或CH(OH)CH3)、SC1-4烷基(如SCH3)、C(O)H或C(O)C1-4烷基(如C(O)CH3)；R2在7-位，或当R1是除H以外的其它基团时，在5-、6-或7-位，且代表H、氯、溴或C1-4烷基(如甲基)；且R3代表甲基。在B组范围内，提供的是一小组化合物，其中R0代表氟；R1在8位，且代表H、氯、溴、甲基、CH2F、CF3、SCH3、C(O)H或C(O)CH3；R2在7-位，或当R1是甲基时在5-或7-位，且代表H、溴或甲基；且R3代表甲基。在本专利技术范围内，提供了又一组通式(I)化合物(C组)，其中R0代表氟；R1在8-位，且代表H、氯、溴、C1-4烷基(如甲基)、有1-3个氟原子取代的甲基(如CH2F或CF3)、C1-4羟烷基(如CH2OH或CH(OH)CH3)、SC1-4烷基(如SCH3)、C(O)H或C(O)C1-4烷基(如C(O)CH3)；R2代表H；且R3代表甲基。在C组范围内，提供的是一小组化合物，其中R0代表氟；R1在8-位，且代表H、氯、溴、甲基、CH2F、CF3、CH(OH)CH3、SCH3、C(O)H或C(O)CH3；R2代表H；且R3代表甲基。在上述各组(和各较好组)化合物范围内，特别好的化合物群是其中R1代表C(O)CH3的那些化合物。要理解的是，本专利技术涵盖式(I)化合物及其药物上可接受衍生物的一切异构体，包括所有几何异构形式、互变异构形式和光学异构形式，及其混合物(如外消旋混合物)。本专利技术的较好化合物是3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)，2-a]吡啶；3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-8-甲基，2-a]吡啶；3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-8-三氟甲基，2-a]吡啶；3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-7-甲基，2-a]吡啶；8-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)，2-a]吡啶；3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-8-甲磺胺酰，2-a]吡啶；8-溴-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)，2-a]吡啶；8-氟甲基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)，2-a]吡啶；3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-7，8-二甲基，2-a]吡啶；3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)，2-a]吡啶-8-甲醛；5-溴-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-8-甲基，2-a]吡啶；6-溴-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-8-甲基，2-a]吡啶；吡啶-8-基]甲醇；(±)1-吡啶-8-基]乙-1-醇；及其药物上可接受的衍生物。本专利技术的一种特别好的化合物是8-乙酰-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)，2-a]吡啶；及其药物上可接受的衍生物。本专利技术化合物是COX-2的强效和选择性抑制剂。这种活性是由它们对COX-2比对COX-1有更高选择性抑制能力来说明的。鉴于其选择性COX-2抑制活性，本专利技术化合物可用于人体和兽医药，尤其可用于治疗各种各样病症和疾病的疼痛、发热和发炎。这样的病症和疾病是技术上众所周知的，包括风湿病发热；与流行性感冒或其它病毒性感染如感冒相联系的症状；后腰和颈部疼痛；头痛；牙痛；扭伤和劳损；肌炎；神经痛；滑膜炎；关节炎；包括类风湿性关节炎；变性关节病，包括骨关节炎；痛风和关节强硬性脊椎炎；腱炎；滑囊炎；与皮肤有关的病症，如牛皮癣、湿疹本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：P·J·贝斯威克，I·B·坎贝尔，A·内勒，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：