N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法技术

用通式（１）表示的Ｎ－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐， ＊＊＊ （１） ［式中，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］相同或不同、表示氢、碳原子数１－４的低级烷基、碳原子数１－３的低级烷氧基、碳原子数１－３的低级卤代烷基、碳原子数１－３的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数１－３的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］结合，形成亚甲基二氧基、Ｒ↑［３］表示碳原子数１－３的低级烷氧基、羟基、卤原子、虚线表示和实线组合可形成双键或单键］。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及改善糖尿病及高血脂症的新的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法。以往，作为口服糖尿病治疗剂是使用双胍系及磺酰脲系。可是双胍系化合物会引起乳酸酸中毒或低血糖，而磺酰脲系会引起重病或延迟性低血糖，由于存在上述的副作用，因此希望开发出没有上述缺点的新的糖尿病治疗剂。另外，还知道噻唑烷-2，4-二酮衍生物等显示降低血糖及降低血中脂质作用(Journal of MedicinalChemisitry，第35卷，p.1853(1992)，专利申请公开第1-272573号公报)，这些化合物中，连接噻唑烷-2，4-二酮环和芳香环的中间苯环的取代位置都是在对位，中间的苯环上没有取代基，进而，前者的芳香环是噁唑环，后者是结合磺酰胺等，与本专利技术的化合物N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的结构完全不同。占据糖尿病患者的大多数的胰岛素非依赖型(NIDDM)中，希望有能改善胰岛素的抵抗性、安全性高的有效的下降血糖药。本专利技术者们对于改善胰岛素的抵抗性、安全性高的有效的下降血糖药进行了反复研究的结果，发现了用下式(1)表示的新的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物具有优良的降低血糖作用、降低血脂的作用，从而完成了本专利技术。即本专利技术是用通式(1)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐， 〔式中，R1，R2相同或不同、表示氢，碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合。形成亚甲基二氧基，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基或卤原子，虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕。本专利技术中用通式(1)表示的化合物盐类是常用的盐，可举出金属盐如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土类金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铝盐等药理学上可允许的盐。另外，本专利技术的通式(1)中还包括由于双键产生的立体异构体及由于噻唑烷而产生的光学异构体，所以这样的异构体及它们的混合物也都包括在本专利技术的范围内。本专利技术的通式(1)中，所说的“低级烷基”，可举出甲基、乙基、丙基、丁基等或者直链或支链的碳原子数1-4的低级烷基。所说的“低级烷氧基”，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基丁氧基等或者直链或支链的碳原子数1-3的低级烷氧基。所说的“低级卤代烷基”，可举出三氟甲基、直链或支链的碳原子数1-3的卤代烷基。所说的“低级卤代烷氧基”，可举出三氟甲氧基、直链或支链的碳原子数1-3的卤代烷氧基。所说的“卤原子”可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。所说的“可用低级烷基取代的氨基”，是指氨基、或者用甲基、乙基、丙基等、直链或支链的碳原子数1-3的低级烷基1或2个取代了的甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等。按照本专利技术用上述式(1)表示的化合物可以用以下的方法制造。式(1)的化合物可以通过式(11)的化合物与式(7)的化合物作用来制造。 〔式中，R1，R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子、虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕 〔式中、R3、虚线如上所述〕 〔式中、R1、R2、如上所述〕反应是在有机溶剂，例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等中。用缩合剂，例如1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、氰基磷酸二乙酯进行处理的。另外必要时也可以添加有机碱，例如三乙胺等。反应温度是冰冷-室温。用通式(1b)表示的化合物，可以通过还原通式(1a)的化合物来制造。 〔式中、R1、R2、R3如上所述〕 〔式中、R1、R2、R3如上所述〕反应是在有机溶剂。例如乙醇、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等中、或其混合溶剂中，在室温-加热下、钯/碳等催化剂存在下、常压4kg/cm2下通过加氢进行处理。或者在有机溶剂，例如乙醇等的醇溶液中、或与水的混合溶剂中，在室温-加热下、与钠汞齐进行处理。用通式(1d)表示的化合物，可以通过通式(1c)的化合物与路易斯酸作用来制造。 〔式中、R1、R2、虚线如上所述〕 〔式中、R1、R2、虚线如上所述〕反应是在有机溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷等中，在-78℃室温下，用路易斯酸如三溴化硼等进行处理。用通式(7)表示的化合物，可以通过加水分解通式(6)的化合物来制造。 〔式中、R3、虚线如上所述、R5表示碳原子1-3的低级烷基〕反应是在酸性或碱性条件下，反应温度是在冷却-溶剂回流下进行，例如在醋酸和浓盐酸的混合溶剂中加热回流。用通式(4)表示的化合物，可以通过通式(2)的化合物与式(3)的化合物作用来制造。 〔式中、R3、虚线如上所述、R4表示氢或碳原子数1-3的低级烷基〕 〔式中、R3及R4、如上所述〕 反应是在有机溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯等中，在反应温度是室温-溶剂回流下进行，而优选的温度是溶剂回流温度。另外，作为催化剂可以适当添加仲胺(哌啶等)或者醋酸盐类(醋酸铵等)和醋酸。另外，也可以在无溶剂下与碱(醋酸钠、哌啶等)一起加热来进行。用通式(5)表示的化合物，可通过还原通式(4)的化合物来制造式(5) 反应是在有机溶剂，例如乙醇、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等中、或其混合溶剂中，在室温-加热下、钯/碳等催化剂存在下、常压4kg/cm2下通过加氢进行处理。或者在有机溶剂，例如乙醇等的醇溶液中、或与水的混合溶剂中，在室温-加热下、与钠汞齐进行处理。用通式(7a)表示的化合物，可以通过通式(10)的化合物与硫脲作用后。水解而得到。 〔式中、R3如上所述〕 〔式中、R3、R5如上所述〕R6表示碳原子数1-3的低级烷基、X表示卤原子〕通式(10)的化合物和硫脲的反应是在有机溶剂中，例如乙醇等的醇中，在室温-溶剂回流的温度下进行，但是优选的是溶剂回流温度。必要时可以添加碱(醋酸钠等)。以后的加水分解反应是在酸性的条件下进行，例如在盐酸和有机溶剂(环丁砜等)的混合溶剂中加热回流。通式(10)的化合物可通过将通式(8)的化合物作成重氮盐后与通式(9)的化合物进行米尔文芳基化(Meerwein Arylation)来制造。 〔式中、R3、R5如上所述〕 〔式中、R6如上所述〕反应是在有机溶剂，例如甲醇、乙醇等的醇类、丙酮、甲乙酮等的酮类、水及这些的混合溶剂中，在盐酸、氢溴酸等的卤化氢存在下，将通式(8)的化合物重氮化后，在通式(9)化合物的存在下与催化剂量的氧化亚铜、氯化亚铜等的亚铜盐类作用来进行的。以下通过具体例说明本专利技术，但是本专利技术不受这些例的限制。实施例中使用的略语代表以下的意义。1H NMR 质子核磁共振谱MS 质谱CDCl3重氢化氯仿DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜THF 四氢呋喃d6-DMSO 重氢化二甲基亚砜实施例15-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯将5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(490mg)、噻唑烷-2，4-二酮(358mg)、醋酸铵(401mg)、醋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：前田敏夫，野村昌弘，粟野胜也，木下进，佐藤浩也，村上浩二，角田雅树，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：