嘧啶衍生物制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术涉及下式（１）嘧啶衍生物或其盐：其中Ｒ↑［１］表示低级烷基；各个Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］表示氢，烷基或烷氧基；各个Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］表示氢或烷基；Ｒ↑［６］表示烷基，－ＯＲ↑［７］或－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；以及ｎ为０至３；其中各个Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］表示氢，烷基，芳基，芳烷基，氨基，杂环等等，还涉及含有该衍生物或其盐为活性成分的药物。本发明专利技术化合物显示了强大的内皮素结合抑制活性，所述内皮素具有很强的血管收缩作用和细胞增生作用。因此本发明专利技术化合物可有效地用作各种疾病（包括循环疾病）的治疗药物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
嘧啶衍生物
：本专利技术涉及新的嘧啶衍生物及其盐，还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物。技术背景：具有有力的血管收缩作用、升高血压作用和细胞增生作用的内皮素被认为是对下列疾病和障碍具有作用的物质，所述疾病或障碍包括：心脏病，如缺血性心梗充血性心力衰竭、心律失常和易变性心绞痛；导气管疾病，如哮喘；压力过高，如肺高血压、肾高血压和伴随器官移植的高血压；循环疾病，如蛛网膜下出血和PTCA后的再收缩或血管痉挛；肾病，如急性和慢性肾衰竭；糖尿病，高血脂及伴随血管损害的其它疾病，以及动脉硬化；肝病，如酒精引起的肝紊乱；胃肠疾病，如胃粘膜紊乱；骨病；前列腺肥大和泌尿疾病；癌症；以及黑素细胞增生并发的皮肤病〔Saishin-Igaku(可译成《当今医学》)，94，335-431(1994)；Igaku-no-Ayumi(可译成《医学进展》)，168，675-692(1994)；Igaku-no-Ayumi，170，357(1994)；《药学评论》(Pharmac.Rew.)，46，325(1994)；以及Gendai-Iryo(可译成《现代治疗方法》)，27，1(1995)〕。人们已经阐明了内皮素的作用是通过内皮素与其身体器官内受体的结合进行的，而且内皮素引起的血管收缩是通过至少两种不同受体(ETA受体和ETB受体)的媒介诱导的。因此，防止内皮素与这两种受体结合的化合物一定可用作上述内皮素参与疾病的预防剂和治疗剂。由此，已经公开了大量的具有内皮素拮抗作用的化合物〔《医学化学杂志》(J.Med.Chem.)，36，2585(1993)；《自然杂志》(Nature)，365，759(1993)；《循环杂志》(Circulation)，88，1-316(1994)；Saishin-Igaku，《医学化学杂志》37，1553(19 94)；以及日本专利申请公开特许公报(Japanese Patent Application Laid-Open)(kokai)No.5-222003〕。-->但还没有发现显示令人满意内皮素拮抗作用的化合物。因此，本专利技术涉及发现了具有强有力内皮素拮抗作用的化合物及含该化合物作为活性成份的药物。本专利技术公开：在上述条件下，本专利技术专利技术人进行了仔细的研究，发现了下式(1)表示的嘧啶衍生物及其盐显示出了良好的内皮素拮抗作用，因此可用作药物-特别是用作循环疾病的药物。本专利技术是基于该发现完成的。因此，本专利技术提供了式(1)化合物或其盐：其中R1表示低级烷基；各个R2和R3彼此相同或不同，表示氢原子，低级烷基或低级烷氧基；各个R4和R5彼此相同或不同，表示氢原子或低级烷基；R6表示低级烷基；-OR7或-NR8R9；以及n为0至3，其中R7表示氢原子，低级烷基，可含取代基的苯基或可含取代基的芳烷基；以及各个R8和R9彼此相同或不同，表示氢原子，羟基，可含取代基的低级烷基，可含取代基的低级链烯基，可含取代基的芳基可含取代基的芳烷基，可含取代基的氨基，可含取代基的杂环基，可含取代基的杂环烷基，或者R8和R9与其相邻的氮原子彼此相连形成5-员至7-员环。本专利技术还提供了含有式(1)嘧啶衍生物或其盐的药物。本专利技术还提供了含有式(1)嘧啶衍生物或其盐和可药用载体的药物-->组合物。本专利技术还提供了式(1)嘧啶衍生物或其盐作为药物的用途。本专利技术还提供了治疗由内皮素诱导的疾病的方法，该方法的特征在于服用有效量的式(1)化合物或其盐。附图简要说明图1为显示化合物92的ETA受体拮抗作用的图形。图2为显示化合物6 8的ETB受体拮抗作用的图形。实施本专利技术的最佳方式：在本专利技术中，术语“低级”指碳原子数为1至6。在式(1)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9表示的低级烷基包括含1至6个碳原子的直链，支链或环状烷基，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环丙基、环戊基和环己基。在所列的基团中，R1优选为异丙基或叔丁基，特别优选叔丁基。R2和R3表示的低级烷氧基包括含1至6个碳原子的直链、支链或环烷氧基，其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。可含取代基且由R7表示的苯基的实例包括由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤原子取代的苯基。该苯基的特例包括甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氯苯基、溴苯基和氟苯基。可含取代基且由R7、R8和R9表示的芳烷基包括苯基烷基、萘基烷基、联苯基烷基和2，3-二氢化茚基。这些基团可被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3亚烷基二氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基取代。芳烷基中烷基部分的实例包括C1-C6烷基。芳烷基可被一至三个上述取代基取代。这些取代基可在芳烷基的芳基部分或烷基部分取代。可含取代基的芳烷基特例包括苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基、联苯甲基和二氢茚-1-基，这些基团可被选自氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、硝基、氰基和三氟甲基的一至三个基团取代。可含取代基且由R8和R9表示的低级烷基除了R1至R9中所罗列的低级烷-->基之外还包括被一至三个卤原子、羟基等取代的烷基基团。可含取代基的低级链烯基包括具有2-6个碳原子的直链、支链或环链烯基，以及包括被一至三个卤原子、羟基等取代的链烯基。特例包括乙烯基、丙烯基和异丁烯基。芳基的实例可以是由一至三个C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤原子、羟基、氨基、硝基、烷氧基羰基或C1-C6卤代烷基等取代的苯基或萘基。含取代基的芳基特例包括苯基、萘基、一-或二氯苯基、一-或二氟苯基、一-、二-或三甲氧基苯基、一-或二甲基苯基、-或二-乙基苯基一-或二异丙基苯基、叔丁基苯基、异丙烯基苯基、羟基苯基、硝基苯基、氨基苯基、乙氧基羰基苯基和甲硫基苯基。可含取代基且由R8和R9表示的氨基实例包括芳基氨基、杂环氨基、烷基氨基和链烯基氨基。更特别地，它们可包括苯基氨基、C1-C6烷基取代的苯基氨基、吡啶基氨基和C1-C6烷基氨基。可含取代基的杂环基团或可含取代基的杂环烷基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃烷基、噻吩烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡啶烷基和嘧啶烷基，这些基团可由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或卤原子取代。特例包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、糠基、噻吩甲基、吡唑甲基、噻唑甲基、咪唑甲基、吡啶甲基和嘧啶甲基，所有这些基团均可由选自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟和三氟甲基组成的一组基团所取代。由-NR8R9形成的5-至7-员环的实例包括吡咯烷基、哌啶基和全氢化吖庚因基。只要是可药用的，本专利技术化合物(1)的盐就不特别受到限制。盐的实例包括：无机酸盐，如盐酸盐和硫酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐；碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐；以及有机碱盐，如1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一-7-烯(DBU)盐。本专利技术化合物(1)还包括其水合物和溶剂化物。根据下列反应路线可制得本专利技术化合物(1)-->反应路线(A)-->其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9和n具有与上文相同的含义，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（１）的嘧啶衍生物或其盐：＊＊＊ （１）其中Ｒ↑［１］表示低级烷基；各个Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］彼此相同或不同，表示氢原子，低级烷基或低级烷氧基；各个Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］彼此相同或不同，表示氢原子或低级烷基；Ｒ↑［６］表示低级烷 基，－ＯＲ↑［７］或－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；以及ｎ为０至３，其中Ｒ↑［７］表示氢原子，低级烷基，可含取代基的苯基或可含取代基的芳烷基；以及各个Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］彼此相同或不同，表示氢原子，羟基，可含取代基的低级烷基，可含取代基的链烯基，可含取代基的芳烷基，可含取代基的氨基，可含取代基的杂环基，可含取代基的杂环烷基，或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］与其相邻的氮原子彼此相连形成５－员至７－员环。

【技术特征摘要】
JP 1995-7-5 169454/95;JP 1994-12-28 327329/941.下式(1)的嘧啶衍生物或其盐：其中R1表示低级烷基；各个R2和R3彼此相同或不同，表示氢原子，低级烷基或低级烷氧基；各个R4和R5彼此相同或不同，表示氢原子或低级烷基；R6表示低级烷基，-OR7或-NR8R9；以及n为0至3，其中R7表示氢原子，低级烷基，可含取代基的苯基或可含取代基的芳烷基；以及各个R8和R9彼此相同或不同，表示氢原子，羟基，可含取代基的低级烷基，可含取代基的链烯基，可含取代基的芳烷基，可含取代基的氨基，可含取代基的杂环基，可含取代基的杂环烷基，或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：平田光辉，出牛武夫，高桥良男，田村正宏，大岛武，小田敏明，苏木宏之，白土正三，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]