下式的化合物及其药学上可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｘ是ＮＨ、Ｎ－酰基、Ｏ或Ｓ； Ｒ↓［１］是ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、Ｓ（Ｏ）↓［０、１或２］－Ｒ↓［３］或ＯＲ↓［３］； Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地是氢、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｐｈ（其中Ｐｈ是苯基或取代的苯基，ｎ为０、１、２或３）、异芳香基、环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基以及Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基（其中烷基、链烯基和炔基可由ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、苯基、取代的苯基、硫代烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤素、环烷基取代），其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ２－Ｃ６烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｐｈ（其中Ｐｈ是苯基或取代的苯基，ｎ为０、１、２或３）、环烷基、异芳香基，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与它们所连接的氮原子一起可以组成具有３至７个碳原子并可包含可不包含选自氮、氧和硫的１、２或３个杂原子的环； Ｒ↓［４］可另外是－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［３］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［３］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ↓［３］、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可以与它们所连接的氮原子一起组成具有３至７个碳原子并可包含可不包含选自氮、氧和硫的１、２或３个杂原子的环； Ａｒ是苯基、取代的苯基或异芳香基；。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
抑制蛋白质酪氨酸激酶介导的细胞增殖的吡啶并[2，3-d]嘧啶专利技术所属
本专利技术涉及抑制蛋白质酪氨酸激酶(PTK)介导的细胞增殖的方法。更具体地说，本专利技术涉及吡啶并[2，3-d]嘧啶及其在抑制细胞增殖和蛋白质酪氨酸激酶酶促活性上的用途。专利技术背景许多疾病状态的特征在于细胞不受控制的增殖和分化。这些疾病状态包括各种细胞类型和疾病，如癌、动脉硬化症以及再狭窄(restenosis)。胞内蛋白质底物的生长因子刺激作用、自磷酸化以及磷酸化在增殖疾病的病理性机制中是重要的生物学事件。在正常细胞中，在蛋白质底物上的酪氨酸残基的磷酸化在通过受刺激的胞外生长因子受体启动的胞内生长信号途径中起着关键的作用。例如，生长因子如血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)以及表皮生长因子(EGF)与其各自的胞外受体结合可活化这些受体的胞内酪氨酸激酶结构域，由此催化了胞内底物或受体自身的磷酸化。对配体结合起反应的生长因子受体的磷酸化已知作为自磷酸化。例如，EGF受体具有作为其两个最重要的配体的EGF和转化生长因子α(TGFα)。受体在正常的成年人中看来仅具有次要的功能，但在所有癌症的大部分(尤其是结肠和胸部癌)的疾病过程中起作用。紧密相关的Erb-B2和Erb-B3受体具有作为其主要配体的Heregulins族，受体过分表达和突变被明白地证明在很少的预后胸部癌中作为主要的风险因子。血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖和直接的迁移在如血管改型、再狭窄和动脉硬化症的过程中是重要的组分。血小板衍生生长因子曾被鉴别为是一种最有效的内生VSMC促细胞分裂剂和化学诱引剂。PDGF-A和-B链和PDGF受体的提高的血管mRNA表达在气囊受伤的大鼠颈动脉中观察到(细胞生物学-->杂志，111：2149-2158(1990))。在这个伤害模型中，PDGF的灌输大大地增加了VSMC的内膜增厚和迁移(临床研究杂志，89：507-511(1992))。而且，PDGF中和的抗体明显地减少了气囊伤害后的内膜增厚(科学，258：1129-132(1991))。酪氨酸磷酸化抑制剂受体酪氨酸激酶酶抑制剂(它封闭了PDGF信号转导途径)在大鼠掌伤害模型中体内显示出抑制PDGF刺激的受体酪氨酸激酶磷酸化(药物开发研究，29：158-166(1993))。酸性的成纤维细胞生长因子(aFGF)和碱性的成纤维细胞生长因子(bFGF)都有许多生物学效能，包括促进细胞增殖和分化的能力。Lindner和Reidy报导了支持FGF介入VSMC的直接证据(美国科学院学报，88：3739-3743(1991))，他们证明：在大鼠颈动脉的气囊血管成形术之前，抗bFGF的中性抗体的全身注射抑制了伤害诱导的中间SMC增殖大于80％(在伤害2天后测量)。有可能bFGF从破坏的细胞中释放以旁分泌方式作用于诱导VSMC生长。最近，Lindner和Reidy(循环研究，73：589-595(1993))证明了在气囊伤害的大鼠颈动脉的en face制剂中复制VSMCs和内皮细胞层中bFGF和FGFR-1的两种mRNA的增长的表达。数据证明：在伤害的颈动脉中，bFGF和FGFR-1的配体/受体系统可参与VSMCs的持续增殖反应并导致新内膜形成。Buchdunger等(美国科学院学报，92，1995，3，2558-2562)报导了在体外和体内通过PDGF受体酪氨酸蛋白激酶抑制剂抑制PDGF信号转导途径。在利用星形细胞瘤细胞系的肿瘤模型中，该化合物显示出抗肿瘤活性。这样，EGF、PDGF、FGF和其它的生长因子在细胞增殖疾病(如癌症、动脉硬化症和再狭窄)的病理机制中起着关键作用。通过与其各自的受体相联系，这些生长因子作为导致DNA合成和细胞分裂的初始生化事件之一刺激酪氨酸激酶活性。由此说明：抑制和胞内生长因子信号转导途径相关的蛋白质酪氨酸激酶的化合物是用于治疗细胞增殖疾病的有用的药剂。现在我们发现：某些吡啶并[2，3-d]-嘧啶抑制蛋白质酪氨酸激酶，可用于治疗和预防动脉硬化症、再狭窄和癌症。已知有几种吡啶并[2，3-d]嘧啶。例如，美国专利3,534,039公开了一系列作为利尿剂的2，7-二氨基-6-芳吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物；美国专利3,639,401公开了一系列作为利尿剂的6-芳基-2，7-双[(三烷甲硅烷基)氨-->基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物；美国专利4,271,164公开了一系列作为抗高血压剂的6-取代-芳吡啶并[2，3-d]嘧啶及其衍生物；欧洲出版的申请0537 463 A2公开一系列作为除草剂的取代-吡啶并[2，3-d]嘧啶。以上参考文献没有教导本专利技术的化合物或建议这样的化合物用于治疗动脉硬化症、再狭窄、牛皮癣和癌症。专利技术概述本专利技术提供了以吡啶并[2，3-d]嘧啶为特征的新化合物，这些化合物可用于抑制蛋白质酪氨酸激酶，由此在治疗动脉硬化症、再狭窄、牛皮癣和癌症的细胞增殖疾病中有效。更具体地说，本专利技术涉及由式I限定的化合物及其药学上可接受的盐：其中X是NH、N-酰基、O或S；R1是NR3R4、S(O)0，1或2-R3或OR3；R2、R3和R4独立地是氢、(CH2)nPh(其中Ph是苯基或取代的苯基，n为0、1、2或3)、异芳香基、环烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基以及C2-C6炔基(其中烷基、链烯基和炔基可由NR5R6、苯基、取代的苯基、硫代烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤素、环烷基取代)，其中R5和R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)nPh(其中Ph是苯基或取代的苯基，n为0、1、2或3)、环烷基、异芳香基，R5和R6与它们所连接的氮原子一起可以组成具有3至7个碳原子并可包含可不包含选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子的环；R4可另外是-C(＝O)R3、-C(＝O)OR3、-SO2R3、SO2NR5R6、-C(＝O)NR5R6、-C(＝S)NR5R6、-C(＝NH)R3、-C(＝NH)NR5R6，R3和R4可以与它们所连接的氮原子一起组成具有3至7个碳原子并可包含可不包含选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子的环；Ar是苯基、取代的苯基或异芳香基；优选的化合物具有上式的结构，其中Ar是苯基或由选自C1-C6烷基和卤-->素，特别是卤素(如氯或溴)的1或2个基团取代的苯基。也优选的化合物这样的化合物，其中R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、(CH2)nPh(如苯基和苄基)或C3-C6环烷基(如环丙基)。尤其优选的一组化合物具有上式的结构，其中X是O。优选的另一组化合物是这样的化合物，其中X是NH。这些是亚胺，尤其是用作生成化合物的中间体有用，其中X是O。也优选的化合物具有上式的结构，其中R1是NH2或NHR3，R3是可有可无地由NR5R6取代的C1-C6烷基。尤其优选的一组本专利技术的化合物具有下式的结构：其中R1是NR3R4、OR3或SR3，R3是氢或C1-C6烷基，R4是氢或C1-C6烷酰基(alkanoyl)；R2是C1-C6烷基，R7和R8独立地是C1-C6烷基和卤素，特别是是氯、氟或溴。优选的烷基被NR5R6取代，其中R5和R6是氢或烷基，或与它们所连接的氮原子一起构成具有2个杂原子的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.下式的化合物及其药学上可接受的盐：其中X是NH、N-酰基、O或S；R1是NR3R4、S(O)0、1或2-R3或OR3；R2、R3和R4独立地是氢、(CH2)nPh(其中Ph是苯基或取代的苯基，n为0、1、2或3)、异芳香基、环烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基以及C2-C6炔基(其中烷基、链烯基和炔基可由NR5R6、苯基、取代的苯基、硫代烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤素、环烷基取代)，其中R5和R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(CH2)nPh(其中Ph是苯基或取代的苯基， n为0、1、2或3)、环烷基、异芳香基，R5和R6与它们所连接的氮原子一起可以组成具有3至7个碳原子并可包含可不包含选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子的环；R4可另外是-C(＝O)R3、-C(＝O)OR3、-SO2R3、SO2NR5R6、-C(＝O)NR5R6、-C(＝S)NR5R6、-C(＝NH)R3、-C(＝NH)NR5R6，R3和R4可以与它们所连接的氮原子一起组成具有3至7个碳原子并可包含可不包含选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子的环；Ar是苯基、取代的苯基或异芳香基；2.权利要求1的化合物，该化合物具有下式的结构：其中R7和R8独立地是C1-C6烷基及卤素，并且R1、R2和X如上所述。-->3.权利要求2的化合物，其中R2是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。4.权利要求3的化合物，其中R1是NR3R4。5.权利要求4的化合物，其中R3是氢。6.权利要求5的化合物，其中R4是氢。7.权利要求6的化合物，其中X是NH。8.权利要求7的化合物，该化合物是：6-(2，6-二甲苯基)-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[2，3-d]嘧啶-2-基胺；6-(2-甲苯基)-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[2，3-d]嘧啶-2-基胺；6-苯基-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·J·比兰克雷，D·H·伯切利，A·M·多尔蒂，J·M·哈比，S·克鲁特阔，R·L·帕尼克，
申请(专利权)人：沃尼尔·朗伯公司，
类型：发明
国别省市：
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