喹啉化合物制造技术

本发明专利技术通常涉及基于喹啉的肝Ｘ受体（ＬＸＲ）调节剂和相关方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常涉及基于喹啉的肝X受体(LXR)调节剂和相关方法。 背景动脉粥样硬化是发达国家中死亡的主要原因之一。某些与动脉粥样硬 化有关的独立危险因素包括在受累患者中存在相对高水平的血清LDL胆 固醇和相对低水平的血清HDL胆固醇。因此，某些抗动脉粥样硬化的治 疗方案包括施用物质(例如他汀类)以降低升高的血清LDL胆固醇水平。使患者HDL胆固醇水平升高的物质也可以用于抗动脉粥样硬化的治 疗方案。HDL胆固醇被认为在将胆固醇从外周组织转运到肝脏以进行代谢 和排泄(该过程有时称为"胆固醇反向转运")中发挥着主要作用。ABCA1 是参与HDL产生和胆固醇反向转运的转运基因。因此，ABCA1的上调可 以？ I起胆固醇反向转运的增加以及抑制胆固醇在消化道中的吸收。另外， HDL还被认为抑制LDL胆固醇的氧化、减少内皮细胞的炎性响应、抑制 凝血途径和促进氧化氮的利用率。最初在肝脏中被鉴别为孤儿受体的肝X受体(LXR)是核激素受体超家 族的成员，并且净皮认为参与胆固醇和脂类代谢的调节。LXR是配体活化的 转录因子，并且作为具有类视黄醇X受体的专性异二聚体而与DNA结合。 虽然LXRa通常发现于组织例如肝、肾、脂肪组织、肠和巨噬细胞中，但 是LXR(3显示出普遍存在的组织分布模式。LXR在巨噬细胞中被氧类固醇 (内源性配体)活化，引起参与脂类代谢和胆固醇反向转运的多种基因包括 前述的ABCA1、 ABCG1和ApoE的表达。已经在LXRa敲除(Wo)、 LXR(3 k/o和双重k/o的小鼠中进行了研究， 以确定LXR在脂质内稳态和动脉粥样硬化中的生理学作用。来自这些研究的数据表明，在进行正常饮食的双重k/0小鼠中，在脾、肺和动脉壁的 巨噬细胞(泡沫细胞)中观察到了胆固醇聚积的增加。胆固醇聚积的增加,皮认为与存在血清HDL胆固醇减少和LDL胆固醇增加有关，尽管小鼠中的 总胆固醇水平大体是正常的。虽然LXRa k/o小鼠的肝基因表达没有显示 出显著的变化，但是LXRP k/o小鼠的肝ABCAl表达显示出减少了 58% 并且SREBPlc表达显示出增加了 208%，这表明LXR卩可能参与调节肝 SREBPlc的表达。由应用两种不同的动脉粥样硬化小鼠模型(ApoE k/o和LDLR k/o)的 研究而获得的数据表明，LXRa或P激动剂可以相对有效地上调ABCA1在 巨噬细胞中的表达。例如，当用LXRa或(3激动剂将ApoE k/o和LDLR k/o 小鼠处理12周时，可以观察到动脉粥样硬化损害的抑制。观察到试验激动 剂对血清胆固醇和脂蛋白水平具有不同的作用，并且试验激动剂显示出可 以引起血清HDL胆固醇和甘油三酯水平相对显著的增加。发现这些体内 数据与在巨噬细胞中对于相同激动剂获得的体外数据是一致的。除了上述的脂质和甘油三酯的作用外，还认为LXR的活化引起炎症 和促炎基因表达的抑制。该假设基于由应用三种不同的炎症模型(LPS诱导 的脓毒病、耳部急性接触性皮炎和动脉壁慢性动脉粥样硬化性炎症)的研究 获得的数据。这些数据表明，LXR调节剂既可以介导胆固醇从巨噬细胞中 的消除，又可以介导血管炎症的抑制。概述本专利技术通常涉瓦基于会啉的LXR调节剂以及相关方法和组合物。 一方面，本专利技术涉及具有式(I)的化合物或其N-氧化物和/或可药用盐R(I)其中R是氢、d-C6烷基、NH2、 NH(d-C6烷基)或N(C广C6烷基)2; R2是(i) 氢、氰基或卤素；或者(ii) Q-d2烷基或d-d2囟烷基，它们每个任选被l-5个Ra取代；或者(iii) C7-C2()芳烷基或包含6-20个原子的杂芳烷基，它们每个任选被 l-10个Rb取代；或者(iv) C2-C12链烯基或C2-C12炔基，它们每个任选被1-10个Re取代；(v) C3-d。环烷基、包含3-10个原子的杂环基或包含3-10个原子的杂 环烯基，它们每个任选被l-5个Rb取代；或者(vi) C6-C18芳基或包含5-16个原子的杂芳基，它们每个任选被1-10个 Rd取代；或者(vii) -XR8，其中X是画C(O)-; -O-; -S(O)t画，其中t是0画2; NR9-; -C(0)NR9-; -C(NH)NR9; 画C(O)O-; -CH20-; -NR9S02-;或-SO;jNR9-，其中R9是氢或d-C6烷基； 并且R8是(i) 氢；或者(ii) C广d2烷基或d-d2卣烷基，它们每个任选被l-5个Ra取代；或者(iii) C7-C2。芳烷基或包含6-20个原子的杂芳烷基，它们每个任选被 l-10个Rb取代；或者(iv) C2-C12链烯基或C2-C12炔基，它们每个任选被1-10个Re取代；(v) C3-d。环烷基或包含3-10个原子的杂环基，它们每个任选被1-5 个Rb取代；或者(vi) C6-C18芳基或包含5-16个原子的杂芳基，它们每个任选被1-10个 Rd取代；议3是C6-C18(^'H。 C6-C")芳基或包含5-16个(例如5-14个)原子的杂芳基，它们每个(i) 被1-5个(例如1-4个、1-3个、1-2个或1个，例如1-2个)rW取代，并且(ii) 任选被1-4个Re取代；其中: R'o是WA，其中W在每次出现时独立地是键；-O-; -S(O)t-，其中t是0-2; -NR9-; -C(0)NR9-; Q-6亚烷基；或<:2-6亚炔基；-W^C^亚烷基)-;或-(C^亚烷 基)W-;W1在每次出现时独立地是-O-; -S(O)t-，其中t是0-2; -NR9-; -C(0)NR9-;或(:2-6亚炔基；并且 A在每次出现时独立地是(i) C6-do芳基，其(a) 被1-5个(例如1-4个、1-3个、1-2个或1个，例如1-2个)Rf取代；并且(b) 任选被1-4个Re取代； 或者(ii) 包含5-10个原子的杂芳基，其(a) 被l-5个(例如l-4个、1-3个、l-2个或l个，例如l-2个)Rf取代 或者包含选自S(0)和S02的取代的环原子；并且(b) 任选被1-4个Re取代；条件是包含5-10个原子的杂芳基不是[l，2，4-喁二唑基； 或者(iii) 包含8-12个原子的芳基氮杂环基，它们每个(a) 被1-5个(例如1-4个、1-3个、1-2个或1个，例如1-2个)Rf取代，并且(b) 任选被1-4个Re取代； 或者(iv) 芳基亚磺酰基环基、杂芳基亚磺酰基环基、芳基磺酰基环基或杂 芳基磺酰基环基，它们每个包含8-10个原子并且任选被1-4个Re取代；或者(v) -^悉二哇基，其任选被1个W取代； 每个R4、 R5、 R6和R7独立地是(i) 氩；或者(ii) Rc;或者(iii) C广C2o烷基或C广C20面烷基，它们每个任选被1-10个Ra取代；或者(iv) C2-C2o链烯基或QrC2o炔基，它们每个任选被l-10个Re取代；或者(v) C7-C2()芳烷基或杂芳烷基，它们每个任选被1-10个Rb取代； Ra在每次出现时独立地是(i) NRgRh;硝基；叠氮基；羟基；氧代；硫代；=NRj; C广C2o烷氧基 或C广C2o卤烷氧基，它们每个任选被1-10个w取代；0<:18芳基緣或 包含5-16个原子的杂芳基氧基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的化合物或其Ｎ－氧化物和／或可药用盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］；　 Ｒ↑［２］是：　（ｉ）氢、氰基或卤素；或者　（ｉｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］卤烷基，它们每个任选被１－５个Ｒ↑［ａ］取代；或者　（ｉｉｉ）Ｃ↓［７］－Ｃ↓［２０］芳烷基或包含６－２０个原子的杂 芳烷基，它们每个任选被１－１０个Ｒ↑［ｂ］取代；或者　（ｉｖ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基，它们每个任选被１－１０个Ｒ↑［ｃ］取代；　（ｖ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、包含３－１０个原子的杂环 基或包含３－１０个原子的杂环烯基，它们每个任选被１－５个Ｒ↑［ｂ］取代；或者　（ｖｉ）Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１８］芳基或包含５－１６个原子的杂芳基，它们每个任选被１－１０个Ｒ↑［ｄ］取代；或者　（ｖｉｉ）－ＸＲ↑［８］，其中：　 　Ｘ是－Ｃ（Ｏ）－；－Ｏ－；－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］－，其中ｔ是０－２；－ＮＲ↑［９］－；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［９］－；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ↑［９］－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－ＣＨ↓［２］Ｏ－；－ＮＲ↑［９］ＳＯ↓［２］－；或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［９］－，其中Ｒ↑［９］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；并且　Ｒ↑［８］是：　（ｉ）氢；或者　（ｉｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］卤烷基，它们每个任选被１－５个Ｒ↑［ａ］取代；或者　（ｉｉｉ）Ｃ↓［７］ －Ｃ↓［２０］芳烷基或包含６－２０个原子的杂芳烷基，它们每个任选被１－１０个Ｒ↑［ｂ］取代；或者　（ｉｖ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基，它们每个任选被１－１０个Ｒ↑［ｃ］取代；　（ｖ）Ｃ↓［３］－ Ｃ↓［１０］环烷基或包含３－１０个原子的杂环基，它们每个任选被１－５个Ｒ↑［ｂ］取代；或者　（ｖｉ）Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１８］芳基或包含５－１６个原子的杂芳基，它们每个任选被１－１０个Ｒ↑［ｄ］取代；　Ｒ↑［３］是Ｃ↓［６］－Ｃ↓ ［１４］芳基或包含５－１４个原子的杂芳基，它们每个：　（ｉ）被１－２个Ｒ↑［１０］取代，并且　（ｉｉ）任选被１－４个Ｒ↑［ｅ］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RC别尔诺塔斯，RR小辛格豪斯，JW乌尔里希，DH考夫曼，RL莫里斯，JE弗罗贝尔，胡百华，JW耶特尔，MD柯里尼，JM特拉文斯，RL梅戈达，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]