苄基异喹啉类生物碱的新用途制造技术

本发明专利技术公开了式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示苄基异喹啉类生物碱或其药学上可接受的盐在制备抑制脂肪酸合成酶(FAS)表达药物中的用途。经试验证明，本发明专利技术的化合物可以有效抑制FAS表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖。同时，本发明专利技术化合物原料来源丰富，具有良好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
苄基异喹啉类生物碱的新用途
本专利技术涉及苄基异喹啉类生物碱在制备抑制脂肪酸合成酶表达药物中的用途。
技术介绍
脂肪酸合成酶(Fattyacidsynthase，FAS)是生物体内源性脂肪酸合成过程的关键酶，它通过催化乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A而生成长链脂肪酸。在正常情况下，FAS可在肝脏和脂肪等各种组织中表达，其功能是将碳水化合物合成脂肪酸，以甘油三酯的形式储存。研究发现，FAS与肥胖密切相关。这是因为FAS在人的肝脏和脂肪组织中有较高的表达，特别是在肝脏中，其脂肪酸合成能力较脂肪组织高8～9倍，同时其表达水平受摄食成分和激素水平的影响，含碳水化合物的饮食通过刺激FAS的高表达诱导脂肪的生成。研究还发现，在乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等组织中的FAS表达远高于正常组织。进一步的研究证明，抑制FAS的表达，可以有效控制肿瘤细胞的增生或诱导其凋亡。因此，抑制FAS的表达对于抑制内源性脂肪酸的生物合成，进而有效控制肿瘤、肥胖及各种相关代谢综合症等的发生、发展有着重要的意义(徐晓伟等，脂肪酸合成酶抑制剂的研究进展，国际药学研究杂志，2009年4月第36卷第2期，第105-120页；赵励彦等，脂肪酸合成酶抑制剂减肥作用机制的研究进展，中国药理学通报，2006，22(7)，第780-784页)。苄基异喹啉类生物碱是自然界中很重要的一类生物碱，数量多、结构类型复杂。苄基异喹啉类生物碱来源丰富，可从多种生物中提取得到，并且具有多种的生理活性。但是，目前尚未有关于苄基异喹啉类生物碱可以抑制FAS表达的报道。
技术实现思路
本专利技术提供了式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示苄基异喹啉类生物碱或其药学上可接受的盐在制备抑制脂肪酸合成酶表达药物中的用途：其中，R1-R4表示氢或甲基，Me表示甲基。本专利技术的化合物可根据现有技术从生物中提取或是制备得到，例如：YiZhou等人报道的FivealkaloidsfromHypecoumleptocarpum，Phytochemistry，50(1999)：339-343；KennethW.Bentley报道的β-Phenylethylaminesandtheisoquinolinealkaloids，Nat.Prod.Rep.,2000,17,247–268。丁晨旭等报道的从藏药细果角茴香中提取分离四种或五种生物碱的方法(CN104761562A)。优选的苄基异喹啉类生物碱选自leptopidine或hypecocarpine，其均可以从藏药细果角茴香中分离提取得到：优选地，所述药物是抗肿瘤药物或治疗代谢综合征的药物。更优选地，所述抗肿瘤药物是治疗乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌的药物。更优选地，所述治疗代谢综合征的药物是治疗肥胖或肥胖并发症的药物。更进一步优选地，所述治疗肥胖或肥胖并发症的药物是治疗非胰岛素依赖型糖尿病、高血压或冠状动脉栓塞的药物。本专利技术还提供一种药物组合物，它是以上述苄基异喹啉类生物碱或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。优选地，所述的药物组合物在制备抑制脂肪酸合成酶表达药物中的用途。优选地，所述药物是抗肿瘤药物或治疗代谢综合征的药物。更优选地，所述抗肿瘤药物是治疗乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌的药物。更优选地，所述治疗代谢综合征的药物是治疗肥胖或肥胖并发症的药物。更进一步优选地，所述治疗肥胖或肥胖并发症的药物是治疗非胰岛素依赖型糖尿病、高血压或冠状动脉栓塞的药物。经试验证明，本专利技术的化合物可以有效抑制FAS表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖。同时，本专利技术化合物原料来源丰富，具有良好的临床应用前景。在本专利技术的含义之内，“治疗”也包括复发性(relapse)预防或阶段性(phase)预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能失常的治疗。治疗可以是对症治疗，例如抑制症状。它可以在短期内实现，在中期内调整，或者可以说是长期治疗，例如在维持疗法里面。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。附图说明图1为hypecocarpine和leptopidine对乳腺癌细胞的细胞毒性，其中，左边的图为药物在不同浓度下下作用乳腺癌细胞24h的结果，右边的图为药物在不同浓度下作用乳腺癌细胞48h的结果。图2为hypecocarpine和leptopidine脂肪酸合酶FAS表达的影响。具体实施方式实施例1本专利技术hypecocarpine和leptopidine的制备实验材料来源为市售的商品。1、细果角茴香粗提物的制备将2.0千克细果角茴香加入20L95％乙醇提取3h，重复3次。合并3次提取液收集滤液后旋转蒸发仪浓缩除去乙醇，得到浸膏。浸膏用2L2％的盐酸溶解，过滤，除去不溶物，得到生物碱的酸液。酸液用2L石油醚萃取，重复三次，除去脂溶性杂质。酸液用浓氨水调节PH值至9-10。然后用氯仿萃取，得到12.6g生物碱粗样，用于后面的高速逆流色谱。2、PH区带高速逆流色谱法结合半制备色谱法分离制备hypecocarpine和leptopidine在分液漏斗中配制正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水(3:5:2:5,v/v/v/v)两相溶剂系统，充分振摇后静置过夜。下相加盐酸使其浓度为5mM作为固定相，上相加三乙胺使其浓度为10mM作为流动相，使用前分别超声脱气30min。取200mg待分离样品粉末，震荡完全溶解于10mL下相溶液中，备用。用20mL/min流速将溶剂系统下相泵入主机并充满分离螺线管，开启循环水浴并将温度设定为25℃。开启主机电源以850r/min正向旋转，待转速稳定后，以1.5mL/min流速泵入流动相，待流动相从管柱出口流出且基线稳定后，将样品溶液由进样圈注入。管柱出口处流出液在280nm波长下连续检测，根据逆流色谱图手动收集各色谱峰组分。从1.2g粗样中分离得到45mghypecocarpine和leptopidine混合物物(组分a)，31mg(-)-N-methylanadine(组分b),21mgoxohydrastinine(组分c),57mghydroprotopine(组分d)四种生物碱。其中，接收出峰时间为49-57min的目标成分，即可得到组分a；接收出峰时间为70-75min的目标成分，即可得到(-)-N-methylanadine；接收出峰时间为102-106min的目标成分，即可得到oxohydrastinine；接收出峰时间为126-133min的目标成分，即可得到hydroprotopine。组分a经半制备色谱可得到有效的分离，得到9mghypecocarpine(组分a-1)和15mgleptopidine(组分a-2)。其中，接收出峰时间为22.7-23.2min的目标成分，即可得到组分a-1；接收出峰时间为24.8-25.4min的目标成分，即可得到leptopidine。半制备条件：NU3000SERIALSU本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示苄基异喹啉类生物碱或其药学上可接受的盐在制备抑制脂肪酸合成酶表达药物中的用途：其中，R1‑R4表示氢或甲基。

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示苄基异喹啉类生物碱或其药学上可接受的盐在制备抑制脂肪酸合成酶表达药物中的用途：2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是抗肿瘤药物的药物。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物是治疗乳腺癌的药物。4.一种药物组合物在制备抑制脂肪酸合成酶...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁晨旭，马晓丰，王小艳，张秋龙，栾广祥，索有瑞，
申请(专利权)人：中国科学院西北高原生物研究所，
类型：发明
国别省市：青海;63