一种酰胺类生物碱的全合成方法技术

本发明专利技术公开了一种酰胺类生物碱的全合成方法，属于天然产物化学技术领域，包括以下步骤：1)以丙二酸酯和2-溴丙烷或2-溴丙烷衍生物为原料合成得到异丙基丙二酸酯及其衍生物；2)以2-氨基吡咯烷为原料合成得到中间体2-氨基四氢吡咯烷；3)将以异丙基丙二酸酯及其衍生物和2-氨基四氢吡咯烷为原料合成得到酰胺类生物碱3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮及其衍生物。本发明专利技术克服了从天然产物中提取分离过程繁琐，产率低的缺点，满足了我们对其进行深入研究的需求，而且，该合成方法路线简单，原料便宜易得，产率较高。

【技术实现步骤摘要】
一种酰胺类生物碱的全合成方法
本专利技术属于天然产物化学
，涉及一种酰胺类生物碱的全合成方法，具体涉及3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮及其衍生物的全合成方法。
技术介绍
3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，是从我国陕西省太白县境内特有的乌头属植物太白乌头中提取分离得到的一种新型的小分子酰胺类生物碱，结构式如下：据报道，酰胺类生物碱在抗白血病方面有独特的作用，本课题组选择人早幼粒白血病细胞株HL-60和人红白血病细胞株K562，研究这一小分子酰胺类生物碱对其抑制作用，结果表明：3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮对HL-60增殖有良好的抑制作用，活性优于阿霉素。基于其良好的活性，本课题组预对其进行深入的研究，但太白乌头来源有限，并且分离繁琐，成本要求较高，周期较长，无法满足研究方面的需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种酰胺类生物碱的全合成方法，该方法的合成路线设计合理，简单易操作，原料易得，产率高，能够满足人们对其深入研究的需求。本专利技术是通过以下技术方案来实现：一种酰胺类生物碱的全合成方法，包括以下步骤：1)以丙二酸酯和2-溴丙烷或2-溴丙烷衍生物为原料合成得到异丙基丙二酸酯及其衍生物；2)以2-氨基吡咯烷为原料进行还原反应，得到中间体2-氨基四氢吡咯烷；3)将以异丙基丙二酸酯及其衍生物和2-氨基四氢吡咯烷为原料合成得到酰胺类生物碱3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮及其衍生物。一种酰胺类生物碱的全合成方法，包括以下步骤：1)以丙二酸酯与2-溴丙烷或2-溴丙烷衍生物按1：1～2的摩尔比，在20～100℃下进行反应，生成中间体异丙基丙二酸酯及其衍生物；2)以2-氨基吡咯烷为原料，在-20～50℃下进行还原反应，制得中间体2-氨基四氢吡咯烷；所述2-氨基吡咯烷与还原剂的摩尔比为1：1～3；3)将步骤1)制得的中间体异丙基丙二酸酯及其衍生物和步骤2)制得的中间体2-氨基四氢吡咯烷按照1：0.5～2的摩尔比，在-20～100℃下发生反应，生成目标产物3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮及其衍生物。步骤1)所述的丙二酸酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯或丙二酸环异丙酯。步骤1)所述的2-溴丙烷衍生物为2-溴丁烷、新戊基溴、溴代环丙烷、溴代叔丁烷、2-氯丙烷、氯代异丁烷或氯代叔丁烷。步骤2)所述的还原剂为硼氢化钠。步骤2)所述的2-氨基吡咯烷的存在形式为液体、固体或盐。步骤2)反应生成的中间体2-氨基四氢吡咯烷的存在形式为液体、固体或盐。所述步骤1)反应所用溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、氯仿或乙酸乙酯。所述步骤2)反应所用溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、氯仿或乙酸乙酯。所述步骤3)反应所用溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、氯仿或乙酸乙酯。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：本专利技术方法采用化学合成的方法来制备3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮及其衍生物，该合成方法路线仅需三步，第一步是典型的丙二酸酯在醇钠催化下的烃基化反应，产率可达80％以上；第二步是以四氢硼钠做还原剂，还原希夫碱，反应干净，副产物较少，操作简单易行；第三步是双酰胺的环合反应，以醇钠做催化剂，丙二酸酯的两个酯键中的氧原子分别与2-氨基四氢吡咯中的两个氮原子交换形成酰胺，同时行成六元环并五元环的结构。本专利技术的全合成方法设计合理，后处理较简单，产率较高。克服了从天然产物中提取分离过程繁琐，产率低的缺点，满足了科研人员对其进行深入研究的需求。附图说明图1为本专利技术步骤1制得的中间产物异丙基丙二酸二乙酯的核磁氢谱图；图2为本专利技术步骤2制得的中间产物2-氨基四氢吡咯烷的核磁氢谱图；图3为本专利技术目标产物3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的核磁氢谱图；图4为为本专利技术目标产物3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的核磁碳谱图。具体实施方式下面结合具体的实施例对本专利技术做进一步的详细说明，所述是对本专利技术的解释而不是限定。本专利技术公开的一种酰胺类生物碱(3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮及其衍生物)的全合成方法，具体合成路线如下所示：具体包括以下步骤：1)以丙二酸酯和2-溴丙烷或2-溴丙烷衍生物为原料合成得到异丙基丙二酸酯及其衍生物；2)以2-氨基吡咯烷为原料合成得到中间体2-氨基四氢吡咯烷；3)将以异丙基丙二酸酯及其衍生物和2-氨基四氢吡咯烷为原料合成得到目标产物3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮及其衍生物。实施例13-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的全合成方法，包括以下步骤：1、制备异丙基丙二酸二乙酯将乙醇钠(5.61g，82.5mmoL)溶解于80mL绝对乙醇中，在不断搅拌下向其中滴加丙二酸二乙酯(12g，75mmoL)，滴加完毕后升温回流2小时；降温，不断搅拌下逐滴加入异丙基溴(13.84g，112.5mmoL)，滴加完毕后升温，回流6小时。TLC追踪，反应完毕后，降温，抽滤，收集滤液。冰浴下调pH至5-6，旋蒸，除去溶剂。用100mL乙酸乙酯溶解，100mL饱和氯化钠洗三遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，减压蒸馏，得无色透明液体17.80g，即为化合物异丙基丙二酸二乙酯，收率81.46％。化合物异丙基丙二酸二乙酯的核磁共振氢谱数据：1HNMR(400MHz,CDCL3)δ4.20(q,J＝7.1Hz,4H),3.12(d,J＝8.8Hz,1H),2.49–2.33(m,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,6H),1.01(d,J＝6.8Hz,6H).异丙基丙二酸二乙酯的核磁共振氢谱图参见图1。2、制备2-氨基四氢吡咯烷将2-氨基吡咯烷盐酸盐(10g，83mmoL)溶解于80mL无水乙醇中，不断搅拌下滴加12.66mL三乙胺，室温反应30min。将四氢硼钠(6.88g，182mmoL)用20mL无水乙醇溶解，冰浴下逐滴加入反应体系中，滴加完毕后，室温反应5小时。TLC追踪，反应完毕后，抽滤，收集滤液，旋蒸，除去溶剂。用100mL水溶解，100mL乙酸乙酯洗三次，合并水相。旋蒸，除去水，四氢呋喃溶解，过滤，在溶液中通氯化氢气体，有色固体生成，过滤，得到白色固体3.28g，即为化合物2-氨基四氢吡咯烷盐酸盐，收率32.3％。化合物2-氨基四氢吡咯烷盐酸盐的核磁共振氢谱数据：1HNMR(400MHz,MeOD)δ3.70(t,J＝7.1Hz,2H),3.34(dt,J＝3.2,1.6Hz,1H),2.91(t,J＝8.0Hz,2H),2.24(dt,J＝15.6,7.7Hz,2H).2-氨基四氢吡咯烷的核磁氢谱图参见图2。3、制备3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2-氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酰胺类生物碱的全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以丙二酸酯和2‑溴丙烷或2‑溴丙烷衍生物为原料合成得到异丙基丙二酸酯及其衍生物；2)以2‑氨基吡咯烷为原料进行还原反应，得到中间体2‑氨基四氢吡咯烷；3)将以异丙基丙二酸酯及其衍生物和2‑氨基四氢吡咯烷为原料合成得到酰胺类生物碱3‑异丙基‑四氢吡咯[1,2‑a]嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮及其衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种酰胺类生物碱的全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以丙二酸酯和2-溴丙烷或2-溴丙烷衍生物为原料合成得到异丙基丙二酸酯及其衍生物；所述2-溴丙烷衍生物为溴代环丙烷、溴代叔丁烷或溴代新戊烷；合成得到的异丙基丙二酸酯衍生物为环丙基丙二酸二甲酯、叔丁基丙二酸二乙酯或新戊基丙二酸二甲酯；2)以2-氨基吡咯烷或2-氨基吡咯烷盐酸盐为原料进行还原反应，得到中间体2-氨基四氢吡咯烷或2-氨基四氢吡咯烷盐酸盐；3)将以异丙基丙二酸酯及其衍生物和2-氨基四氢吡咯烷或2-氨基四氢吡咯烷盐酸盐为原料，合成得到酰胺类生物碱3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮及其衍生物；合成得到的3-异丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物为3-环丙基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、3-叔丁基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或3-新戊基-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。2.根据权利要求1所述的一种酰胺类生物碱的全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以丙二酸酯与2-溴丙烷或2-溴丙烷衍生物按1：1～2的摩尔比，在20～100℃下进行反应，生成中间体异丙基丙二酸酯及其衍生物；2)以2-氨基吡咯烷或2-氨基吡咯烷盐酸盐为原料，在-20～50℃下进行还原反应，制得中间体2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭增军，李丹丹，张杰，张卉，刘霞，李梦怡，席可，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61