本发明专利技术涉及根据式Ⅰ的化合物，其中Ｘ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］如本文所示；及其药学上可接受盐、水合物、Ｎ－氧化物或溶剂合物，所述化合物用作磷酸二酯酶抑制剂，特别是ＰＤＥ４抑制剂。本发明专利技术进一步涉及所述化合物在治疗中的用途，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及用所述化合物治疗疾病例如皮肤疾病的方法，且涉及所述化合物在制备药剂中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明新的磷酸二酯酶抑制剂 专利
本专利技术涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新化合物，以及其作为治疗剂在治疗炎性疾病和病症中的用途。
技术介绍
磷酸二酯酶是催化细胞中环AMP和/或环GMP分别水解为5-AMP和5-GMP的酶，就此，它们对于cAMP或cGMP水平的细胞调节至关重要。迄今为止已鉴别的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8对于cAMP具有选择性。PDE4是最重要的cAMP调节剂，其表达于免疫和炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中(Z.Huang和J.A.Mancini，Current Med.Chem.13，2006，3253-3262页)。由于cAMP是炎症应答调节中关键的第二信使，所以已发现PDE4通过调节促炎症细胞因子如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调节炎症细胞的炎症应答。因此，抑制PDE4已成为治疗如下炎性疾病的引人注意的靶点哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、局限性回肠炎等(M.D.Houslay等人，Drug Discovery Today 10(22)，2005，1503-1519页)。由于特应性皮炎(AD)患者具有增强的PDE-活性，故PDE4-抑制似乎也是AD的可行治疗(Journal of Investigative Dermatology(1986)，87(3)，372-6)。 PDE4基因家族至少由四个基因组成A、B、C和D，其具有较高程度的同源性(V.Boswell Smith和D.Spina，Curr.Opinion Investig.Drugs6(11)，2006，1136-1141页)。该4种PDE4亚型差异性地表达于不同的组织和细胞类型中。因此，PDE4B主要表达于单核细胞和中性粒细胞中，而不在皮质和上皮细胞中表述，而PDE4D表达于肺、皮质、小脑和T-细胞中(C.Kroegel和M.Foerster，Exp.Opinion Investig.Drugs 16(1)，2007，109-124页)。已推测，脑中PDE4D抑制与临床上施用PDE4抑制剂时发现的不良作用相关，主要是恶心和呕吐，而PDE4B抑制与抗炎效应相关(B.Lipworth，Lancet 365，2005，167-175页)。然而，并不认为迄今开发的PDE抑制剂对四种PDE4亚型的任意一种是特异性的。 已研究了PDE4抑制剂对炎性疾病的治疗效应，主要是哮喘、炎性肠病和COPD。其中第一个是茶碱，其是弱的非选择性磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗呼吸系统疾病如哮喘和COPD。然而，用茶碱治疗可产生轻度和严重不良反应，例如心率失常和痉挛，限制了茶碱的临床应用(Kroegel和Foerster，如上)。由于磷酸二酯酶仍然是抗炎治疗引人注意的靶点，所以在临床环境中已开发并研究一些其它更有选择性的PDE4抑制剂。许多一代PDE4抑制剂如咯利普兰的开发由于剂量限制性副作用、主要是恶心和呕吐而终止。具有明显较少显著副作用的二代PDE4抑制剂目前正在进行临床试验(Houslay，如上)。 最近开发的PDE-4抑制剂例如公开于EP 0771794和EP 0943613中。WO 96/31476公开了结构上不同的4-取代-3，5-二氯吡啶类，其是环AMP磷酸二酯酶抑制剂。 继续需要开发新型PDE4抑制剂，其具有更有利的治疗窗，即较少副作用，而保留其抗炎治疗效应。选择性PDE4抑制剂、包括以治疗特应性皮炎和银屑病为目标的这类抑制剂的临床前和临床试验的综述最近在Inflammation & AllergyDrug Targets，2007，6(1)，17-26中给出。 专利技术概述 专利技术人出人意料地发现本专利技术的新化合物显示PDE4抑制活性，且可用作以下疾病的治疗剂炎性变应性疾病如支气管哮喘、变应性鼻炎和肾炎；自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、局限性回肠炎和全身性红斑狼疮；中枢神经系统疾病如抑郁、健忘和痴呆；与由心力衰竭、休克和脑血管疾病等引起的局部缺血回流相关的器官病变；胰岛素抵抗性糖尿病；创伤；AIDS等。 本专利技术的化合物还可有益于预防、治疗或改善多种疾病，如皮肤疾病或病症，如增殖性和炎性皮肤疾病，且尤其是银屑病、表皮炎症、脱发病、皮肤萎缩、类固醇诱发的皮肤萎缩、皮肤老化、光皮肤老化(photo skinaging)、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、搔痒症和湿疹。 相应地，本专利技术涉及根据式I的化合物， 其中m和n独立地表示0、1、2、3、4、5、6或7； 其中G和E独立地表示硫、氧、-N＝、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-，且 R1和R2与其连接的碳原子一起形成不饱和碳环或包含一或两个选自氧、硫、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-的杂原子的杂环，在所述不饱和碳环或杂环中的一或多个碳原子任选被一或多个相同或不同的选自R4的取代基取代；或者 其中G和E独立地表示硫、氧、-N＝、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-，且 R1和R2与其连接的碳原子一起形成饱和碳环，所述饱和碳环中的一或多个碳原子任选被一或多个相同或不同的选自R4的取代基取代，条件是当G是氧时，m和n不都是0，且进一步地条件是，当G和E都是氧时，m和n之和是6或大于6； R3是卤素、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、甲酰基、烷氧基羰基、烷基羰基或氨基羰基； R4是氢、氨基、硫代(thioxo)、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤素、氧代、硫杂或羟基； R5是氢、烷基、卤代烷基、烷基羰基、羟基烷基、烷氧羰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基或氨基磺酰基； X是键、-CH2-或-NH-； A是芳基、环烷基、环烯基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烯基，任选被一或多个相同或不同的选自R4的取代基取代；及其药学上可接受盐、水合物、N-氧化物或溶剂合物。 另一方面，本专利技术涉及药物组合物，其包含如上定义的通式I化合物以及药学上可接受的媒介物或赋形剂或一种或多种药学上可接受的载体，以及任选一或多种其它治疗活性化合物。 再另一方面，本专利技术涉及如上定义的式I化合物及其药学上可接受盐、水合物、N-氧化物或溶剂合物，其用于预防、治疗或改善皮肤疾病或病症，或者急性或慢性皮肤创伤疾患。 再另一方面，本专利技术涉及预防、治疗或改善皮肤疾病或病症或者急性或慢性皮肤创伤疾患的方法，所述方法包括对患有至少一种所述疾病的人施用有效量的一或多种如上定义的式I化合物及其药学上可接受盐、水合物、N-氧化物或溶剂合物；以及任选药学上可接受载体或者一或多种赋形剂，且任选与其它治疗活性化合物联合。 专利技术详述 术语“烃基”指仅包含氢和碳原子的基团，其可包含一或多个碳-碳双键和/或三键，且其可包含环状部分与分支或直直链部分的组合。所述烃包含1-20个碳原子，优选包含1-12，例如1-6、例如1-4、例如1-3、例如1-2个碳原子。此术语包括如下所示的烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基和芳基、芳基烷基。 术语“芳基”指芳香族碳环基团，其包含6-20个碳原子，本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中ｍ和ｎ独立地表示０、１、２、３、４、５、６或７； 且其中Ｇ和Ｅ独立地表示硫、氧、－Ｎ（Ｒ↓［５］）－或－Ｎ（Ｒ↓［５］）Ｃ（Ｏ）－，且 Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与其连接的碳原子一起形成不饱和碳 环或包含一或两个选自氧、硫、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ↓［５］）－的杂原子的杂环，所述不饱和碳环或杂环中的一或多个碳原子任选被一或多个相同或不同的选自Ｒ↓［４］的取代基取代；或者 其中Ｇ和Ｅ独立地表示硫、氧、 －Ｎ（Ｒ↓［５］）－或－Ｎ（Ｒ↓［５］）Ｃ（Ｏ）－， 且Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与其连接的碳原子一起形成饱和碳环，所述饱和碳环中的一或多个碳原子任选被一或多个相同或不同的选自Ｒ↓［４］的取代基取代，条件是当Ｇ是氧时，ｍ和ｎ不都是０，且进 一步地条件是当Ｇ和Ｅ都是氧时，ｍ和ｎ之和是６或大于６； Ｒ↓［３］是卤素、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、甲酰基、烷氧基羰基、烷基羰基或氨基羰基； Ｒ↓［４］是氢、氨基、硫代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷 氧基、卤素、氧代、硫杂或羟基； Ｒ↓［５］是氢、烷基、卤代烷基、烷基羰基、羟基烷基、烷氧羰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基或氨基磺酰基； Ｘ是键、－ＣＨ↓［２］－或－ＮＨ－； Ａ是芳基、环烷基、环烯基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环 烷基或杂环烯基，任选被一或多个相同或不同的选自Ｒ↓［４］的取代基取代；及其药学上可接受盐、水合物、Ｎ－氧化物或溶剂合物。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J费尔丁，SF尼尔森，JCH拉尔森，BR巴布，
申请(专利权)人：利奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
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