异喹啉衍生物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及异喹啉衍生物；包括有效量的异喹啉衍生物的组合物；和治疗或预防炎性疾病或再灌注疾病的方法，其包括给药有效量的异喹啉衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及异喹啉衍生物；包括有效量的异喹啉衍生物的组合物；和包括给药有效量的异喹啉衍生物用于治疗或防止炎性疾病或再灌注疾病的方法。2.
技术介绍
炎性疾病如关节炎、结肠炎、和自身免疫糖尿病，典型地表现为与再灌注疾病如中风和心脏病发作有关的病症不同的病症，并且可临床上表现为不同实体。然而，在这两种类型的病症之间可能有共同的基础机理。具体地，炎性疾病和再灌注疾病可诱导前炎症细胞因子和趋化因子合成，它们又可引起细胞毒性自由基如一氧化氮和超氧化物的产生。NO和超氧化物可反应形成过氧亚硝酸基阴离子(ONOO-)(Szabo et al.，Shock 679-88，1996)。在炎性疾病和再灌注疾病中观察到的ONOO-诱导的细胞坏死涉及核酶聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)的活化。PARS的活化被认为是炎症和再灌注疾病中细胞介导死亡中的重要步骤(Szabo et al.，TrendsPharmacol.Sci.19287-98，1998)。在现有技术中已经描述了多种PARS抑制剂。参见例如Banasik etal.，J.Biol.Chem.，2671569-75，1992；和Banasik et al.，Mol.Cell.Biochem.，138185-97，1994；WO 00/39104；WO 00/39070；WO 99/59975；WO99/59973；WO 99/11649；WO 99/11645；WO 99/11644；WO 99/11628；WO 99/11623；WO 99/11311；WO 00/42040；Zhang et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，278590-98，2000；White et al.，J.Med.Chem.，434084-4097，2000；Griffin et al.，J.Med.Chem.，415247-5256，1998；Shinkwin et al.，Bioorg.Med.Chem.，7297-308，1999；和Soriano et at.，Nature Medicine，7108-113，2001。与PARS抑制剂的给药有关的副作用已经在Milan et al.，Science，223589-591，1984中讨论。在现有技术中已经讨论过异喹啉化合物。例如，在Cushman et al.，J.Med.Chem.，433688-3698，2300和Cushman et al.，J.Med.Chem.42446-57，1999中报到了细胞毒性的非喜树碱拓扑异构酶I抑制剂；茚并异喹啉在Cushman et al.，WO 00/21537中报导作为抗肿瘤剂；在Hrbata et al.，WO 93/05023中报导作为肿瘤抑制剂。已经报导了异喹啉化合物的合成。例如参见Wawzonek et al.，Org.Prep.Proc.Int.，14163-8，1982；Wawzonek et al.，Can.J.Chem.，592833，1981；Andoi et al.，Bull.Chem.Soc.Japan，471014-17，1974；Dusemundet al.，Arch.Pharm(Weinlheim，Ger.)，317381-2，1984；和Lal et al.，Indian J.Chem.，Sect.B，38B33-39，1999。然而，本领域中仍然需要可用于治疗或预防炎性疾病或再灌注疾病的化合物。第2节中对任何参考文献的引用不是对该参考文献作为现有技术的认可。3.
技术实现思路
本专利技术部分地基于对新型取代四环苯甲酰胺衍生物及其在治疗或预防炎症、细胞死亡和治疗休克和再灌注疾病中表现出的作用的发现。因此，一方面，本专利技术包括如以下专利技术详述一节中所述的式I、式la、式Ib、式II、式III、式13、式22、式37或式40的化合物或其可药用盐或水合物(“异喹啉衍生物”)。本专利技术还提供治疗或预防主体的炎性疾病或再灌注疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的主体给药有效量的异喹啉衍生物。另一方面，本专利技术还包括制备式Ia、式Ib、式II、式III、式13、式22、或式40的异喹啉衍生物的方法。异喹啉衍生物可用于治疗或预防多种状况和疾病，包括但不限于炎性疾病或再灌注疾病。 (I，Ia和Ib) 本专利技术还包括药学组合物，其包括有效量的异喹啉衍生物和可药用盐载体。组合物用于治疗或预防炎性疾病或再灌注疾病。本专利技术包括当作为可药用盐前药、水合盐如可药用盐、或其混合物提供的异喹啉衍生物。在以下的说明书中详述本专利技术。虽然可使用类似或等价于本文中所述的那些的任何方法和材料实践或试验本专利技术，现在只描述示例性的方法和材料。说明书和权利要求可以使本专利技术的其它特点、目的和优点变得显而易见。在说明书和附加的权利要求中，除非上下文明显地限定，单数形成还包括复数形成。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学名词都具有本专利技术所属领域技术人员通常理解的相同的意思。本说明书中引用的所有的专利和公开都被并入本文作为参考。4.专利技术详述本专利技术提供以下所述式I、式la、式Ib、式II、式III、式13、式37和式40的异喹啉衍生物及其可药用盐和水合物 其中R5为NH或S；R6为-H或C1-C4烷基；X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤代)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-亚芳基-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2或-烷基杂环，n为0-5的整数；R11和R12独立地为-氢或-C1-C9烷基，或N、R11和R12一起形成杂环胺；R1为-氢、-卤代、-C1-C10烷基、-烷基卤代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳环、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-杂环、-C3-C8碳环、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1，Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基杂环、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-卤代、-烷基卤代、-链烷醇、-烷基氨基、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一个或多个取代；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-氢、-卤代、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基卤代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳环、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其可药用水合物或盐：　　　　＊＊＊　　　　其中：　　　　Ｒ↓［５］为Ｏ、ＮＨ或Ｓ；　　　　　Ｒ↓［６］为－Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；　　　　Ｙ为－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］或烷基杂环；　　　　Ｒ↓［１］为－氢、－卤代、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－烷基卤代、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］碳环、－芳基、－ＮＨ↓［２］、－烷基氨基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、ＮＯ↓［２］或－Ａ′－Ｂ′；　　　　Ａ′为－ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯＮ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－、－ＮＨ－、－ＣＨ↓［２］－、－Ｓ－或－Ｃ（Ｓ）－；　　　　Ｂ′为－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、－杂环、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］碳环、－芳基、－ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基）－ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］、－烷基氨基、－氨基二烷基、－烷基杂环、－芳基酰胺基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－苯基或－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］，其各自未被取代或被－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、－卤代、－烷基卤代、－链烷醇、－烷基氨基、－羟基、－ＮＯ↓［２］、－ＮＨ↓［２］、－ＣＮ、－氨基烷基、－氨基二烷基、－杂环胺、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、－芳基、－苄基、－烷基酰胺基、－烷基羧基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）或－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）中的一个或多个取代；　　　　Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立地为－氢、－卤代、－羟基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－烷基卤代、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］碳环、－芳基、－ＮＨ↓［２］、－烷基氨基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、ＮＯ↓［２］或－Ａ－Ｂ；并且Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［７］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：普拉卡什贾格塔普，埃尔坎巴尔奥卢，约翰H万迪泽，乔鲍绍博，安德鲁斯L萨尔兹曼，阿洛卡罗伊，威廉威廉斯，亚历山大尼沃萝日金，
申请(专利权)人：伊诺泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]