本发明专利技术公开了吉非替尼脂质体的处方组成及其制备方法，同时公开了制剂总乙醇含量对脂质体包封率、粒径分布、稳定性及抗肿瘤效果的影响。通过本发明专利技术所述的制备方法可以得到包封率大于90%的吉非替尼脂质体，且最终制剂中控制乙醇含量不大于10%时，脂质体相关参数几乎没有变化，为吉非替尼脂质体制备及工业生产中的乙醇含量控制提供参考。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及吉非替尼脂质体及其制备方法。
技术介绍
肺癌是全世界发病率和死亡率最高的癌症，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占已诊断肺癌的80%以上。对于NSCLC，化疗药物一直发挥着重要作用，但治疗效果却受到其剂量依赖性毒性的影响。20世纪90年代以来，随着生命科学研究的飞速发展，恶性肿瘤内的信号转导、细胞凋亡、血管生成等各种作用机制被逐步阐明。基于一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶为药物筛选靶点，研究选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药，已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。由此，分子靶向药物应运而生，而吉非替尼就是其中一个代表药物。吉非替尼(gefitinib，GFB)是小分子的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，通过与表皮生长因子受体(EGFR)细胞内结构域中高度保守的ATP结合位点竞争性结合EGFR，限制膜内区酪氨酸自磷酸化，降低酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR介导的肿瘤细胞信号转导系统，抑制肿瘤细胞增殖及转移，促进肿瘤细胞凋亡。吉非替尼由阿斯利康公司生产，2002年首次获准在日本上市，2003年在美国、澳大利亚等多国上市，2005年在我国上市，目前临床上主要用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，上市剂型为片剂。有研究表明，吉非替尼对晚期头颈部癌、晚期结直肠癌、晚期前列腺癌和晚期乳腺癌也有很好的疗效。但吉非替尼片剂口服吸收缓慢且分布广泛，受PH值影响较 大，并存在皮疹、腹泻、恶心呕吐及间质性肺炎等不良反应(吴洪斌，吉非替尼不良反应的临床表现及其处理，药物不良反应杂志，2006，8 (1):28-30)。所以将其制备成静脉注射或局部注射制剂可以在一定程度上减轻药物的系统毒性，并通过EPR(enhanced permeability and retention effect)效应增加药物在肿瘤组织的蓄积。中国专利200610200201.1提供了一种供注射用的装载吉非替尼的缓释微粒制剂，但其制备工艺中需要使用二氯甲烷作为溶媒，而二氯甲烷对生物体的中枢神经系统具有较大的毒性并且具有致突变性，所以产品中必须对溶剂残留进行严格控制。我们将吉非替尼制备成脂质体，以解决上述问题。一般而言，磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成了具有双分子层结构的封闭囊泡，即脂质体。胆固醇的加入以及磷脂分子间存在较弱的相互作用力(如疏水相互作用、范德华力、氢键等)，碳氢链高度有序，磷脂分子排列紧密，使得脂质体以双分子层的结构相对稳定存在，但也常因温度、PH值和含水量等因素的变化发生相变和相分离。当发生凝胶相一液晶相相变，膜分子间隔加大，流动性和通透性显著增加；当发生凝胶相一六角相相分离，膜上形成孔洞或发生膜融合，所载药物迅速渗漏。脂质体的制备方法主要包括薄膜分散法、逆向蒸发法、乙醚/乙醇注入法等。其中常采用乙醇作为溶媒溶解脂质，而乙醇能诱导流动磷脂的酰基链无序化，形成一个交错凝胶相，它使脂质膜的离子半径、分子间范德华力、静电力大小发生变化，对膜的结构有一定的影响。远距离来说，脂质体间存在范德华力和静电排斥力；当两表面接触很近(l_3nm)时，脂质体间存在水合力，一种强烈的排斥力，超过范德华力和静电斥力成为主导作用。水合力是水分子与磷脂的亲水基团作用，可阻止脂质体膜间的聚集。当乙醇乙醇浓度较高时，水分子就被乙醇分子取代，其吸附于膜表面，或者分布在膜的疏水区。这种取代使脂质体表面的水合层消失，引起DPPC (二棕榈酰磷脂酰胆碱)脂质体的聚集。综上所述，在制备过程中所加入的乙醇会对脂质体膜结构产生影响，过多的乙醇易造成脂质体的聚集、双分子层融合以及药物的渗漏，从而影响脂质体的包封率，粒径及稳定性等。
技术实现思路
: 本专利技术提供了一种吉非替尼脂质体的处方及制备方法，所述吉非替尼脂质体含有如下组分:吉非替尼、酸、磷脂、其他脂质、建立梯度物质、亲水性高分子脂质衍生物、注射用水和乙醇；其中，吉非替尼与磷脂的质 量比为1:3 1:80，优选为1:6 1:20，其他脂质与磷脂的质量比为1:广1:30，优选为1: f 1:10，亲水性高分子脂质衍生物与磷脂的摩尔比为l:r1: 100，优选为1: l(Tl: 80，吉非替尼脂质体制剂中乙醇残留量为制剂终体积的09^10%(v/v)。其中所述的酸选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、盐酸、磷酸，优选苹果酸。其中所述的磷脂选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、神经鞘磷脂(SM)、心磷脂中的一种或多种；作为优选，我们选择HSPC、HEPC、DSPC或DPPC中的一种或多种，作为具体的化合物，我们选择HSPC。其中所述的其他脂质选自胆固醇、谷固醇或糖脂质中的一种或多种；作为优选，我们选择胆固醇。其中所述的亲水性高分子脂质衍生物选自聚乙二醇与磷脂或胆固醇连接所得的聚乙二醇脂质衍生物，吐温80，吐温20，聚乙二醇维生素E琥珀酸酯中的一种或多种；作为优选，我们选择聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(mPEG-DSPE)、聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯(mPEG-CHEMS)、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS);聚乙二醇单甲醚-胆固醇半琥珀酸酯(mPEG-CHEMS)、聚乙二醇单甲醚-二棕榈酰磷脂酰胆碱乙醇胺(mPEG_DPPE)、聚乙二醇单甲醚-二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺(mPEG-DMPE)、聚乙二醇单甲醚-二油酰磷脂酰乙醇胺CmPEG2000-DOPE) o其中所述的建立梯度物质选自乙二胺四乙酸铵、硫酸铵、枸橼酸铵、蔗糖八硫酸酯铵中的一种或多种；作为优选，我们选择乙二胺四乙酸铵、硫酸铵、枸橼酸铵；作为更优选，我们选择乙二胺四乙酸铵和硫酸铵。吉非替尼脂质体制剂中还可以加入pH调节剂、等渗调节剂或冻干保护剂。基于乙醇毒性低，对脂质体膜材溶解性好方面考虑，我们以改良乙醇注入法制备空白脂质体，采用离子梯度装载技术制备吉非替尼脂质体。考察不同乙醇含量对空白脂质体、梯度脂质体及载药脂质体的包封率、粒径及抗肿瘤效率的影响，惊喜地发现最终脂质体制剂的乙醇残留量可以控制在制剂终体积的10% (v/v)以内，这为工业化生产中乙醇含量的控制提供了极为有价值的参考，并使得工业化生产的条件更加易于实现。由此我们建立改良乙醇注入法制备吉非替尼脂质体的制备工艺，此工艺含有以下步骤: (a)将吉非替尼和酸用水溶解得到吉非替尼酸溶液，其中吉非替尼与酸的摩尔比为1:0.5 1:10 ； (b)将建立梯度物质用水溶解定容以配制水化介质，梯度建立物质的浓度为0.05、.5mol L'将水化介质加热至5(T70 1:保温待用； (c)将膜材用乙醇于5(T701:溶解得到脂质相，膜材与乙醇的比例为l:fl:6(g/mL)，膜材包括磷脂、其他脂质和亲水性高分子脂质衍生物； (d)将水化介质加入脂质相中，搅拌分散，之后通过微射流、挤出或超声降低粒径，得空白脂质体混悬液； (e)除去所得空白脂质体混悬液外水相中的建立梯度物质，此步骤可以使用透析、交叉流过滤、切向流技术、凝胶过滤或离子交换剂处理而实现，得到梯度本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种吉非替尼脂质体制剂，其特征在于，含有如下组分：吉非替尼、酸、磷脂、其他脂质、建立梯度物质、亲水性高分子脂质衍生物、水和乙醇；其中，吉非替尼与磷脂的质量比为1:3~1:80，其他脂质与磷脂的质量比为1:1~1:30，亲水性高分子脂质衍生物与磷脂的摩尔比为1:4~1:100，吉非替尼脂质体制剂中乙醇残留量为制剂终体积的0%~10%（v/v）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邓意辉，何琳，佘振南，宋艳志，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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