本发明专利技术公开了一种克拉霉素中间体的合成方法：式II所示的红霉素A-9-肟溶于有机溶剂中，加入式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂，10～60℃反应1～4h，再加入咪唑和三甲基氯硅烷，20～60℃反应1～3小时，加水停止反应，反应液分离纯化制得如式I所述的克拉霉素中间体。与现有技术相比，本发明专利技术有益效果体现在：该工艺先制得环境友好的内酰胺盐用以取代现有技术使用的盐酸吡啶，消除了其安全隐患大、三废污染严重等问题，具有安全、三废少、产物收率高、纯度好等特点，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术公开了。
技术介绍
作为第二代大环内酯类抗生素的克拉霉素又名甲红霉素，其化学名为6-0-甲基红霉素，大环内脂类抗生素，在体内的活性明显高于红霉素，耐酸耐酶，具有良好的药代动力学性质，是口服抗生素的首选药物之一。近年来，克拉霉素的市场前景日益看好，特别在儿童用药方面，明显成为上升品种。现有技术中克拉霉素化学合成方法大多是以红霉素A-9-肟为起始原料经过醚化 反应，硅烷化反应上保护基，甲基化、脱保护基的反应步骤制备得到。如美国专利US7107858公开了的克拉霉素制备工艺，即通过将红霉素A肟化得到红霉素A-9-肟，在盐酸吡啶的存在下，和2-甲氧基丙烯发生醚化反应，再加入三甲基氯硅烷和三甲基硅基咪唑进行硅烷化反应上保护基，再通过溴甲烷甲基化，然后通过脱除保护基等反应最终得到克拉霉素，反应过程如下所示权利要求1.，其特征在于所述方法为式II所示的红霉素A-9-肟溶于有机溶剂中，加入式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂，10 60°C反应I 4h，再加入咪唑和三甲基氯硅烷，20 60°C反应I 3小时，加水停止反应，反应液分离纯化制得如式I所述的克拉霉素中间体；所述式II所示的红霉素A-9-肟、式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂的物质的量之比为1.0 0.5 3.0 I. 5 5.0;所述式II所示的红霉素A-9-肟、咪唑、三甲基氯硅烷的物质的量之比为I : 3 5 2 4;2.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述式IV所示的内酰胺盐按以下方法制得式VI所示的内酰胺与酸HR”溶于无水乙醇中，常温下搅拌4 6小时，蒸除溶剂后，所得剩余物抽滤，所得滤饼干燥，即得到式IV所示的内酰胺盐；所述式VI所示的内酰胺与酸HR”的物质的量之比为I : I I. 2 ;3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述蒸除溶剂后，再加入无水乙醇，搅拌后蒸除溶剂，重复上述操作I 3次，最后蒸除溶剂后所得剩余物抽滤，所得滤饼干燥即得到式IV所示的内酰胺盐。4.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂选自下列之一二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺。5.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂的体积用量以式II所示的红霉素A-9-肟的质量计为I 20mL/g。6.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述式II所示的红霉素A-9-肟，式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂的物质的量之比为1.0 1.0 3.0 2.0 5. O。7.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述反应液分离纯化方法为下列之一 (a)反应液静置，反应液分层，取有机层依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂制得如式I所述的克拉霉素中间体； (b)反应液静置，反应液不分层，加入有机溶剂B进行萃取，取有机层依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂制得如式I所述的克拉霉素中间体，所述有机溶剂B为乙酸乙酯或正己烷。8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述方法按以下步骤进行 按式II所示的红霉素A-9-肟，式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂的物质的量比为I. 0 I. 0 3. 0 2. 0 5. 0投料，首先将红霉素A-9-肟和有机溶剂加入反应瓶中，开启机械搅拌，加热至40°C，搅拌完全溶解后，冷却至室温，加入内酰胺盐以及醚化剂，控制反应温度在10 60°C，反应2h后，加入咪唑和三甲基氯硅烷，控制反应温度在20 50°C,反应Ih后加入水停止反应,静置后反应液分层,取有机层依次用饱和食盐水、蒸懼水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂制得如式I所述的克拉霉素中间体；静置后反应液不分层，加入有机溶剂B进行萃取，取有机层依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂制得如式I所述的克拉霉素中间体，所述有机溶剂B为乙酸乙酯或正己烷； 所述式IV所示的内酰胺盐按以下方法制得式VI所示的内酰胺与酸HR”溶于无水乙醇中，常温下搅拌4 6小时，蒸除溶剂后，再加入无水乙醇，搅拌后蒸除溶剂，重复上述操作I 3次，最后蒸除溶剂后所得剩余物抽滤，所得滤饼干燥即得到式IV所示的内酰胺盐； 所述的有机溶剂选自下列之一 二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺；所述的有机溶剂的体积用量以式II所示的红霉素A-9-厢的质量计为I 20mL/g。全文摘要本专利技术公开了式II所示的红霉素A-9-肟溶于有机溶剂中，加入式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂，10～60℃反应1～4h，再加入咪唑和三甲基氯硅烷，20～60℃反应1～3小时，加水停止反应，反应液分离纯化制得如式I所述的克拉霉素中间体。与现有技术相比，本专利技术有益效果体现在该工艺先制得环境友好的内酰胺盐用以取代现有技术使用的盐酸吡啶，消除了其安全隐患大、三废污染严重等问题，具有安全、三废少、产物收率高、纯度好等特点，适于工业化生产。文档编号C07H1/00GK102633851SQ201210068990公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月15日 优先权日2012年3月15日专利技术者侯仲轲, 孟仲健, 戴佳佳, 朱兴一, 李坚军, 苏为科, 邱家军 申请人:浙江国邦药业有限公司, 浙江工业大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李坚军，苏为科，戴佳佳，侯仲轲，朱兴一，孟仲健，邱家军，
申请(专利权)人：浙江工业大学，浙江国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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