一种全新口服固体药用组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种全新口服固体药用组合物，所述的药用组合物为由氢氯噻嗪、左旋氨氯地平、福辛普利钠及药剂学上可接受的辅料制备而成的口服制剂，所述的口服制剂包括但并不限于为片剂或胶囊剂。所述的组合物按重量份计，含有如下原料：氢氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2.5-5重量份、福辛普利钠10-40重量份、微晶纤维素PH10220～60重量份、可压性淀粉20～60重量份、羟丙基纤维素20～60重量份、二氧化硅1-5重量份、硬脂酸镁0.5-2重量份。本发明专利技术药用组合物处方科学合理，辅料含量低、生物利用度高，是一种治疗高血压的首选药。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及到一种包含氢氯噻嗪、福辛普利钠和左旋氨氯地平的全新口服固体药用组合物及其制备方法。
技术介绍
高血压是危害人类健康的最常见的心血管疾病之一，是全球范围内的重大公共卫生问题。目前世界上主要国家的高血压控制率并不高，中国卫生部于2002年公布的全国营养健康状况调查则显示中国有近1. 6亿高血压患者，而血压的控制率仅为6. 16%。大量的循证医学研究已经证实随着血压的升高，心血管事件的危险性会明显增加，尤其在趋于老龄化的今天，而研发满足我国心脑血管疾病谱的重大、多发性疾病防治需求的创新药物更是迫切，因此提高血压的控制率应受到特别重视，尤其对于发展中国家更应重视。长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著减低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平。循证医学证据表明，小剂量联合应用不同种类降压药物比单用较大剂量的某一种药物降压效果更好且不良反应较少。联合治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。福辛普利是一种含磷的新型血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)抑制血管紧张素转换酶，ACE是肽肽酶的催化的血管紧张素一缩血管物质的转换，血管紧张素II。福辛普利为前体药，对ACE直接抑制作用较弱，但口服后缓慢且不完全吸收，并迅速转变为活性更强的二酸代谢产物福辛普利拉(fosinoprilat)。福辛普利拉通过其次磷酸基团和ACE 活性部位中锌离子的结合，抑制ACE活性。本药对ACE的抑制作用产生下列效应①血管紧张素II含量明显减少。②使醛固酮分泌减少，并使水钠潴留减少。③减少儿茶酚胺类物质释放，降低交感神经张力。此外，福辛普利通过对激肽酶II的抑制作用，使缓激肽失活减慢，缓激肽的舒血管作用得到加强。在所有ACE抑制剂中，福辛普利的特点为①对ACE的抑制作用强。②作用持续时间长，一次口服福辛普利后可使ACE活性被抑制Mh以上。③ 可同时从肾脏和肝肠排泄，不易蓄积。在福辛普利应用后，血浆肾素和血管紧张素I浓度增加，血管紧张素II和醛固酮浓度下降。对血流动力学影响，对高血压患者福辛普利可对全身血流动力学产生有利影响。一次口服福辛普利10 40mg可使患者静息平均动脉压下降10% 14%，收缩压下降10% 14%，舒张压下降6% 17%，总外周血管阻力下降 14% 27%。在运动后福辛普利对血流动力学的作用仍可维持。口服福辛普利后其对血流动力学的最大效应发生在服药后5 7h，作用可维持Mh。本药对心率无明显影响，每搏量和心输出量略有上升，分别为6% 10%和6% 9%，福辛普利仅有轻度负性肌力作用，但其对改善左室舒张功能有利。氢氯噻嗪是一种临床上广泛应用的作用于肾小管远端的利尿剂，作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+_K+交换，K+分泌增多，使肾脏对氯化钠的排泄增加而产生利尿作用，是一种中效利尿药。除利尿排钠作用外，还有肾外作用机制参与降压。适用于水肿和高血压的治疗，能有效控制中度高血压，不良反应发生率低。通过福辛普利降低血压，被认为是主要的抑制肾素血管紧张素醛固酮系统。而氢氯噻嗪则影响肾管机制的电解质重吸收，直接增加等值数额的钠和氯排泄。间接，氢氯噻嗪利尿剂的作用降低了由此增加血浆肾素活性，醛固酮分泌增加血浆量，增加尿钾损失，使血钾下降。醛固酮的联系是由血管紧张素介导，因此ACE抑制剂合用排钾利尿剂能起到互补的作用。左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶(DHP)类钙拮抗药，是在氨氯地平基础上拆分出的，其药效是消旋氨氯地平的2倍，左旋氨氯地平有保护EH患者肾功能的作用，不仅依赖于系统血压的下降。还由于该药能持久扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏缺血，阻止肾血管和肾小球结构和功能的紊乱，减轻肾脏肥大，减小系膜组织对大分子物质捕获，抑制自由基形成，减弱生长因子有丝分裂反应，改善线粒体钙负荷及降低肾单位代谢均对肾脏有益。左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。左旋氨氯地平可改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，使心肌及血管平滑肌松弛，调节血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代身，减少胆固醇在动脉壁的沉积，抑制生长因子促血管平滑肌增生，减慢单核细胞侵润及血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血液粘稠度，延缓动脉粥样硬化的形成和发展。左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠状动脉和肾动脉，与受体部位作用缓慢，血管扩张作用平稳，对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转心室肥厚，并对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。左旋氨氯地平为新一代钙通道阻滞剂，临床主要用于治疗高血压、心绞痛及纠正动脉粥样硬化病理状态。二氢吡啶类钙通道阻滞剂是临床上最常用的心血管药物之一，广泛用于高血压、心绞痛和心律失常等心血管疾病的治疗。近年来随着对二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究不断深入，发现除硝苯地平外，所有二氢吡啶类钙通道阻滞剂都有手性结构， 而其对映体生物活性常常不同，甚至相反。氨氯地平(ami odipine)是临床常用的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，有左旋和右旋两种对映体。左旋氨氯地平是氨氯地平的更新换代产品，通过手性拆分技术获得，无毒且有降压作用，右旋氨氯地平毒性大而无降压作用。因此，左旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效，安全性更高。左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、 谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。苯磺酸左氨氯地平，化学名称(s) (-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4- -氯苯基)-1，4_ 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。分子式 C20H25N205C1 · C6H603S，分子量:567. 1。大多数高血压患者需要一种以上的抗高血压药来控制血压，少数严重高血压患者需3种或更多的药物来严格控制血压。现有技术公开了氢氯噻嗪、左旋氨氯地平和福辛普利钠三者联用治疗高血压的技术方案，通常是采用服用两片或三片的片剂，如氢氯噻嗪福辛普利钠复方片+氨氯地平片或氢氯噻嗪片+氨氯地平片+福辛普利钠片，而在实际临床试验中发现，上述服用方式一是服药量大，尤其高血压患者通常为老年人，每次服药都必须服用至少两三片给老年人造成不便，一旦漏服了其中的某种还可能出现严重的后果；二是由于每种片剂都含有大量辅料，不同的辅料对药物活性成分的释放产生不同影响，服用后难以控制三种活性成分以理想的速度释放，影响治疗效果。因此，开发一种含有三组分的复方药物制剂具有重大意义。中国申请2010102310M.0—种治疗高血压含福辛普利的复方制剂，其包含有如下成份左旋氨氯地平或左旋氨氯地平可药用盐、氢氯噻嗪、福辛普利或其可药用盐为主要成份、配以可药用载体组成，其中每制剂单位中，所述左旋氨氯地平或左旋氨氯地平。其优点是根据联合用药充分发挥药物互补的作用机制增加疗效，快速达标，使血压达标率达到 82%，有利于减少与某一剂量增大相关的不良反应，保持更长作用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种全新口服固体药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物为由氢氯噻嗪、左旋氨氯地平、福辛普利钠及药剂学上可接受的辅料制备而成的口服制剂，所述的口服制剂包括但并不限于为片剂或胶囊剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马鹰军，王小树，
申请(专利权)人：海南锦瑞制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：66