阿德福韦酯固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种阿德福韦酯固体制剂及其制备方法。它是将药用溶剂、包合剂加热溶解，放冷至室温；然后与阿德福韦酯混合；抽干溶剂后得到包合的阿德福韦酯颗粒，再与药用辅料混合均匀压片或装胶囊，其中包合阿德福韦酯颗粒0.5-3份，药用辅料1-25份；所述的包合阿德福韦酯颗粒的组成为：阿德福韦酯0.5-1份，包合剂0.05-0.15份。本发明专利技术提供的阿德福韦酯固体制剂保证了无定型及结晶型阿德福韦酯没有变化；有关物质没有增加；原料流动性、可压性增强；稳定性提高，固体制剂的制备更适合大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂
，涉及阿德福韦酯制剂的制备，更具体的说是一种无定形或结晶型的。
技术介绍
阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)是一种新的抗乙型肝炎病毒(HBV)药物，也是继拉米夫定后的另一种口服抗HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，可竞争性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA链的延长。该药已于2002年9 月由FDA批准在美国上市。从贺维力在我国领到第一张阿德福韦酯类产品的生产批文开始，阿德福韦酯类产品就如雨后春笋般涌现，短短的三年时间，代丁、名正、阿迪仙、阿甘定、久乐、优贺丁等产品在国内先后上市，在乙肝药物市场中抢占一席之地。但是，作为阿德福韦酯制剂在制备过程中存在如下的难点(1)阿德福韦酯原料药包括无定型或结晶型两种。目前结晶型有I、II、III、IV、 V型等，如何保持原料药晶型的稳定，是至关重要的问题。因为制剂后的晶型稳定性直接影响其溶解性，从而影响生物利用度及疗效。(2)所有晶型的原料药对湿和热敏感，在高温、高湿条件下有关物质会增加。(3)阿德福韦酯结晶型原料药大部分呈针状，流动性较差；粉碎过程易产生静电， 流动性就更差。直接压片容易产生裂片和含量不均勻等问题。(4)直接接触阿德福韦酯原料对皮肤表面有刺激和损伤，对生产人员的保护有一定的困难。目前，阿德福韦酯制剂的制备方法主要有(1)常规湿法制粒压片的方法，缺点为因制粒经过高温高湿，有关物质会明显增加；( 原料和辅料直接压片的方法，由于流动性较差，直接压片的结果容易产生裂片和含量不均勻；C3)干法制粒压片的方法，尽管压片时比直接压片有所改善，但原料颗粒表面处理不完全，也有粘冲以及有裂片产生的可能，且增加处理过程，不适合大规模的制剂生产；(4)热熔制粒，主药加入其他辅料，然后和聚乙二醇或聚维酮混合加热，一般温度要在以上(聚乙二醇或聚维酮熔融)，其结果会造成有关物质增加。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供了一种新型的。为实现上述目的，本专利技术提供如下的技术方案一种阿德福韦酯固体制剂，其特征在于它是由包合的阿德福韦酯颗粒与药用辅料组成；其中所述的包合阿德福韦酯颗粒是指将包合剂与药用溶剂加热溶解，放冷后与阿德福韦酯混合，再去除药用溶剂制得。本专利技术所述的固体制剂，其中包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料的重量比为包合阿德福韦酯颗粒0. 5-3份，药用辅料1-25份；所述的包合阿德福韦酯颗粒的组成为阿德福韦酯0. 5-1份，包合剂0. 05-0. 15份。本专利技术所述的固体制剂，其中包合剂与药用溶剂加热溶解的温度为35-90°C ；其中所述的药用辅料为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁或二氧化硅；包合剂为聚乙二醇或聚维酮；聚乙二醇或聚维酮与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物；药用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或二氯甲烷； 所述的固体制剂为片剂、胶囊或颗粒剂。本专利技术所述的固体制剂，其中的聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000 ；聚维酮为聚维酮K12、聚维酮K17或聚维酮 K30。需要特别加以强调的是本专利技术所述的阿德福韦酯包括现有技术公开的阿德福韦酯、无定形或结晶型阿德福韦酯原料药。其中结晶型的阿德福韦酯指的是I、II、III、IV或 V。无定型阿德福韦酯制备方法参见CN1374314A ； I、II、III、IV晶体制备参见CN1251592A ； V晶体参见ZL02148744. 8的描述。本专利技术进一步公开了阿德福韦酯固体制剂的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行(1)按重量份数为0. 5-3的比例选择药用溶剂，加入包合剂搅拌，于35-90°C加热溶解，放冷至室温；(2)然后加入0.5-1份阿德福韦酯，搅拌均勻；35 °C以下蒸干溶剂(优选 30-350C )，后得到包合的阿德福韦酯颗粒；(3)将所得的包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料混合均勻后制成固体制剂。本专利技术选择丙酮(或氯仿)为药用溶剂，加入聚乙二醇(或聚维酮)；聚乙二醇 (或聚维酮)与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物；加热溶解，放冷至室温，再加入阿德福韦酯，搅拌均勻；在适宜的设备上蒸干丙酮(或氯仿)，过筛后得包衣的阿德福韦酯聚乙二醇(或聚维酮)颗粒，然后与其他辅料混合压片或装入胶囊。本专利技术的制备方法与热熔制粒相比不同点在于传统的热熔制粒，需要将主药、其它辅料以及聚乙二醇混合在一起加热到55°C以上(聚乙二醇或聚维酮熔融)，其结果是随着温度的升高造成阿德福韦酯的有关物质增加。本专利技术的制备方法是先将聚乙二醇(或聚维酮)在溶剂中加热溶解，降至室温后再与过筛(常规方法)的阿德福韦酯混合均勻，在 35°C下除掉溶剂，得到包合的阿德福韦酯聚乙二醇(或聚维酮)颗粒，这样保证了阿德福韦酯的稳定(包括无定型或结晶型)、使得阿德福韦酯质量不会发生变化，有关物质不会增加 (见表2、3的对比试验结果)。本专利技术重点考察了如下的关键问题1)溶剂选择阿德福韦酯在水中不溶，在乙醇、甲醇、丙酮、氯仿中易溶。只有用乙醇或丙酮制备最佳，加入量选择最佳比例约为原料阿德福韦酯的1-3倍；2)包合剂的选择可选聚乙二醇2000、3000、4000、6000、10000(或聚维酮K12、 K17、K30)也可以为聚乙二醇或聚维酮与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物，其加入量约为阿德福韦酯的3% -20%最佳；3)药用辅料的选择本专利技术人考察了乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅等辅料，结果表明上述辅料与阿德福韦酯相容性良好。本专利技术的阿德福韦酯片制备过程，经过了晶型、有关物质检测等测试，现以V型晶型结晶为例，说明其方法和结果如下(1)晶型测定以采用X粉末衍射法表1、X粉末衍射法测定结果权利要求1.一种阿德福韦酯固体制剂，其特征在于它是由包合的阿德福韦酯颗粒与药用辅料组成；其中所述的包合阿德福韦酯颗粒是指将包合剂与药用溶剂加热溶解，放冷后与阿德福韦酯混合，再去除药用溶剂制得。2.权利要求1所述的固体制剂，其中包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料的重量比为包合阿德福韦酯颗粒0. 5-3份，药用辅料1-25份；所述的包合阿德福韦酯颗粒的组成为阿德福韦酯0. 5-1份，包合剂0. 05-0. 15份。3.权利要求1或2所述的固体制剂，其中包合剂与药用溶剂加热溶解的温度为 35-900C ；其中所述的药用辅料为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁或二氧化硅；包合剂为聚乙二醇或聚维酮；聚乙二醇或聚维酮与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物；药用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或二氯甲烷；所述的固体制剂为片剂、胶囊或颗粒剂。4.权利要求1-3任一项所述的固体制剂，其中的聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇 3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000 ；聚维酮为聚维酮K12、聚维酮K17或聚维酮K30。5.权利要求1-3任一项所述的固体制剂，其中的阿德福韦酯指的是无定形或结晶型的阿德福韦酯。6.权利要求5所述的固体制剂，其中结晶型的阿德福韦酯指的是I、II、本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种阿德福韦酯固体制剂，其特征在于它是由包合的阿德福韦酯颗粒与药用辅料组成；其中所述的包合阿德福韦酯颗粒是指将包合剂与药用溶剂加热溶解，放冷后与阿德福韦酯混合，再去除药用溶剂制得。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周世旺，朱建强，田青松，刘亚梅，杨昕，马克，
申请(专利权)人：天津药物研究院药业有限责任公司，天津泰普药品科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：12