本发明专利技术提供了一种工业化生产阿德福韦的方法。本发明专利技术是以２－氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成阿德福韦侧链，侧链与腺嘌呤缩合，再经水解的合成路线制备阿德福韦产品。工艺简单、易操作、安全，环保，使用最基本的原料和常用试剂，反应条件温和，成本低，产品纯度高，可工业化生产。本发明专利技术方法提供的阿德福韦可作为生产阿德福韦酯原料药使用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种阿德福韦的工业化生产方法，属制药化学领域。
技术介绍
阿德福韦(Adef0vir，9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤)为嘌呤类衍生物，具有抗 乙型肝炎病毒的生物活性，其前药阿德福韦酯9-乙 基]腺嘌呤，是一类新型的开链核苷酸，系美国GileadSciences公司开发研制，2002年9月 FDA批准用于治疗乙肝的新药。在中国，目前国家药监局受理批准的生产企业也有多个。根据阿德福韦的化学结构特征，对其进行分解，目前有六种合成路线，都是以腺嘌 呤为起始原料。所不同的是在进行侧链的合成时有所改变。现有三条工业化生产工艺路线1)9-(2_羟乙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基甲膦 酸二乙酯，以DMF为溶剂，NaH为催化剂经缩合反应，再经三甲基碘硅烷水解，离子交换色谱 分离得到产物阿德福韦；2) 2-乙酰氧基乙氧基氯甲烷与亚磷酸三乙酯进行Arbuzov反应， 经离子交换色谱提纯和卤代后，再与腺嘌呤缩合，硅胶色谱柱分离得到产物阿德福韦；3) 腺嘌呤与亚乙基碳酸酯反应得9-(2_羟乙基)腺嘌呤，与对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯在 DMF中，用Cs2C03作为催化剂反应，经三甲基溴硅烷水解得产物阿德福韦。以上工艺不同程度涉及到使用价格较高的化学试剂，同时多步反应使用柱分离方 法，收率低、溶剂回收利用率低，使分离和纯化难以实现生产上的规模化，造成了成本高，废 料多，污染大及存在安全隐患等方面的问题。本专利技术是在现有技术的基础上，采用创新性合成工艺，对合成方法作了重大改进， 目的在于克服以上方法的不足，提供一种切实可行的工业化生产阿德福韦的工艺方法，操 作简便易行，产率高，可以大大降低生产成本，同时也为广大患者减轻用药负担提供了可 能。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺陷，本专利技术提供一种工业化生产阿德福韦的方法，包括以 下步骤a.将1000 3000mol多聚甲醛悬浮于1000 3000mol 2-氯乙醇中，降温至10°C 以下，通干燥的HC1气体，直至多聚甲醛完全溶解，静置分层，在有机层中加入无水硫酸钠 干燥过夜，减压蒸馏，收集78 84°C /10. 64kPa馏分，得1_氯_2氯甲氧基乙烷无色液体；b.将500 2000mol 1_氯_2氯甲氧基乙烷置于反应器中，加热至85°C 95°C， 滴加亚磷酸三异丙酯550 2200mol，2. 5-3小时滴毕，升温至125°C 130°C，反应3 6h。 待1-氯-2-氯甲氧基乙烷反应完毕，得微黄色液体，减压蒸馏，收集160-175°C /2. 65kPa的 馏分，得中间体2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯；C.将500 1200mol腺嘌呤和1005 2412mol碱性催化剂加入600 1500L沸点 高于110°c的极性非质子有机溶剂中，升温至100°C 110°C，滴加575 1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，反应5 8h，腺嘌呤反应完全后，减压蒸馏回收有机溶剂，降至室温， 加入二氯甲烷回流萃取，收集有机层，蒸去溶剂后重结晶，得9- (2- 二异丙氧基膦酰甲氧乙 基)腺嘌呤白色晶体；d.将50 100kg的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5-20Kg催化剂加 入200 350Kg极性非质子有机溶剂中，室温下，滴加60 130Kg三甲基氯硅烷，滴完后， 升温至回流温度，反应5 7小时，原料反应完后，减压蒸馏回收溶剂，得到含阿德福韦的产 物；e.将d步骤得到的产物进行分离纯化，得到阿德福韦精品。优选的，步骤c所述的沸点高于110°C的极性非质子有机溶剂是DMF、DMAC(二甲 基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMS0或HMPA，碱性催化剂由无机碱与相转移催化剂组 成，其摩尔比为1 0.005 0.02，更进一步的，所述的无机碱为碱金属无水碳酸盐，相转移 催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或其混合物。优选的，步骤d所述的催化剂是碘化物，极性非质子有机溶剂是DMF、THF或乙腈， 更进一步的，所述的碘化物为碘化钾或碘化钠。步骤e的纯化方法是将d步骤的产物用2N的碱溶液调PH值至7. 5 10，至产 物完全溶解，加入乙酸乙酯萃取，弃去有机层，水层用1N的酸调PH值至2 6，析出白色结 晶的粗品，粗品用去离子水重结晶，得阿德福韦精品。其优选的碱溶液是氢氧化钠或氢氧化 钾溶液，优选的酸为盐酸或冰醋酸。本专利技术工艺的合成路线是2_氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成 阿德福韦侧链，侧链再与腺嘌呤缩合，再经水解，分离纯化后得到阿德福韦。具体工艺步骤如下1.制备1-氯-2-氯甲氧基乙烷工业级多聚甲醛1000 3000mol悬浮于1000 3000mol化学纯2-氯乙醇中，降 温至10°C以下，通干燥的HC1气体，直至多聚甲醛完全溶解，静置分层，在有机层中加入无 水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏，收集78 84°C /10. 64kPa馏分，得1_氯_2氯甲氧基乙烷无 色液体，收率60% 75% ；2. 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯的合成将500 2000mol 1_氯_2氯甲氧基乙烷置于设有滴加功能的反应器中，加热至 90°C，滴加工业级亚磷酸三异丙酯550 2200mol，滴毕，升温至125°C 130°C，反应3 6h。气相色谱检测1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反应完毕，得微黄色液体，减压蒸馏，收集 160-175°C /2. 65kPa的馏分，得侧链中间体2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，收率85 90% ；3.制备9_(2_ 二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤工业级腺嘌呤500 1200mol悬浮于600 1500L DMF中，加入碱金属无水碳酸盐 1000 2400mOl，5-12mOl的苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵，升温至100°C 110°C，滴 加575 1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，反应5 8h，TLC显示腺嘌呤反应完全后， 减压蒸馏回收DMF至浆态，降至室温，加入二氯甲烷回流，过滤，蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯重 结晶，得9-(2_ 二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶体，收率55 65% ；4.阿德福韦Adef0vir，9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤的合成50 lOOKg的9-(2- 二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5 20Kg的碘化钠加入200 350Kg乙腈中，室温下，滴加60 130Kg三甲基氯硅烷。滴完后，升温至回流，反 应5 7小时，TLC显示原料反应完后，减压蒸馏回收乙腈，用2N的氢氧化钠溶液调PH = 8 9，至产物完全溶解。加入乙酸乙酯萃取，分去有机层，水层用IN的盐酸调PH = 3 4， 析出白色结晶粗品。将粗品用去离子水重结晶，得阿德福韦精品，纯度>98%，收率65 75%。本专利技术工艺为工业化大生产方法，每次可以生产阿德福韦纯品30 150公斤。本专利技术生产工艺无需柱层析分离纯化，重复生产规模年产量上吨，产品纯度≥98%。本专利技术的方法工艺简单、易操作、安全，环保，使用最基本的原料和常用试剂，反应 条件温和，成本低，产品纯度高，是一种切实可行的工业化生产阿德福韦的工艺方法，同时 也为广大患者减轻用药负担提供了可能。本专利技术方法生产的阿德福韦可以作为工业化生产阿德福韦酯药物的原料。 具体实施例方式下面通过实本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种工业化生产阿德福韦的方法，包括以下步骤： ａ．将１０００～３０００ｍｏｌ多聚甲醛悬浮于１０００～３０００ｍｏｌ ２－氯乙醇中，降温至１０℃以下，通干燥的ＨＣｌ气体，直至多聚甲醛完全溶解，静置分层，在有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏，收集７８～８４℃／１０．６４ｋＰａ馏分，得１－氯－２氯甲氧基乙烷无色液体； ｂ．将５００～２０００ｍｏｌ １－氯－２氯甲氧基乙烷置于反应器中，加热至８５℃～９５℃，滴加亚磷酸三异丙酯５５０～２２００ｍｏｌ，２．５－３小时滴毕，升温至１２５℃～１３０℃，待１－氯－２－氯甲氧基乙烷反应完毕，得微黄色液体，减压蒸馏，收集１６０－１７５℃／２．６５ｋＰａ的馏分，得中间体２－氯乙氧基甲基膦酸异丙酯； ｃ．将５００～１２００ｍｏｌ腺嘌呤和１００５～２４１２ｍｏｌ碱性催化剂加入６００～１５００Ｌ沸点高于１１０℃的极性非质子有机溶剂中，升温至１００℃～１１０℃，滴加５７５～１３８０ｍｏｌ ２－氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，反应５～８ｈ，腺嘌呤反应完全后，减压蒸馏回收有机溶剂，降至室温，加入二氯甲烷回流萃取，收集有机层，蒸去溶剂后重结晶，得９－（２－二异丙氧基膦酰甲氧乙基）腺嘌呤白色晶体； ｄ．将５０～１００ｋｇ的９－（２－二异丙氧基膦酰甲氧乙基）腺嘌呤和５－２０Ｋｇ催化剂加入２００～３５０Ｋｇ极性非质子有机溶剂中，室温下，滴加６０～１３０Ｋｇ三甲基氯硅烷，滴完后，升温至回流温度，反应５～７小时，原料反应完后，减压蒸馏回收溶剂，得到含阿德福韦的产物； ｅ．将ｄ步骤得到的产物进行分离纯化，得到阿德福韦精品。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：林开朝，纵华北，刘成杰，
申请(专利权)人：湖南欧亚生物有限公司，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]
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