一种卡前列酯的纯化制备方法技术

本发明专利技术涉及化合物纯化制备领域中的一种高纯度卡前列酯的纯化制备方法。所述方法包括如下步骤：(1)将含有卡前列酯的粗品进行反相高效液相制备色谱分离纯化，得到卡前列酯洗脱液，所述的反相高效液相制备色谱的柱填料是十八烷基硅烷键合硅胶；所述方法还包括步骤(2):将步骤(1)中所得的卡前列酯洗脱液浓缩，然后用第一有机溶媒进行萃取，浓缩得油状物；所述方法还包括步骤(3)：以第二有机溶媒溶解步骤(2)所得的油状物，再加入非极性有机溶媒析晶得卡前列酯。该方法所得到的卡前列酯的HPLC纯度至少为98.0%，该纯化方法的处理效率高，样品载量大，可进行批循环纯化，溶媒易回收，工艺稳定；结晶条件温和，产品收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种卡前列酯的纯化制备方法
本专利技术涉及化合物纯化制备领域中的一种高纯度卡前列酯的纯化制备方法。
技术介绍
前列腺素（prostaglandins，简称PG）是一大类具有广泛生理作用的生物活性物质，对人体的生殖系统、中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、胃肠道平滑肌等具有多种重要的生理调节功能，因此PG化合物作为一类重要药物，用于调经、抗早孕、引产、催产、降血压、抗血凝、抗肿瘤、治疗气喘和胃溃疡病等。卡前列酯（15-甲基前列腺素F2α酯）是前列腺素F2α的衍生物，其结构式如下：式中R是C1至C5的烷基，其可使妇女子宫强烈收缩，用于终止妊娠、预防和治疗宫缩弛缓所引起的子宫出血。尤其是对于应用缩宫素等常规治疗方法无效的因宫缩迟缓所致的产后出血效果明显。但不良反应如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等时有发生。在卡前列酯生产过程中，主要产生的杂质有15-差向异构体（如式II所示），5,6位反式异构体（如式III所示），卡前列素酸（如式Ⅳ所示）等，IIIIIⅣ式中R为C1至C5的烷基。卡孕栓（卡前列甲酯）可收缩子宫平滑肌，作用强而持久，是用于难治性产后出血和用作中期流产的药物。2010版中国药典规定卡前列甲酯纯度达到91%以上即可。药典仅对杂质15-差向异构体做了限定，供试品溶液色谱图中如有与系统适用性试验溶液中相应的15-差向异构体色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积4.0%。由于卡前列酯类化合物在理化性质上的特点，决定了其分离的难度，常规的分离手段很难分离得到高纯度的光学纯物质。为了得到高纯度卡前列酯，国内外进行了一些研究，如E.W.Yankee等在J.Am.Chem.Soc.96（18）5865-5878（1974）中报道，使用普通硅胶柱层析分离卡前列甲酯，产物的收率（24%）和纯度（90%）都不能令人满意；在专利CN1318423A中，使用模拟移动床技术分离卡前列甲酯,产品纯度仅在90%以上，且该方法对设备的性能要求和设备投入高；S.G.Hiriyanna等使用手性填料分离卡前列酸(Chromatographia2008,68,October,501-505)，分离量小，得到的产物纯度也不能令人满意，而且手性填料的价格非常的昂贵，难以实现工业化生产；在CN1292780A中，M.兰盖申维使用ODSSHIMPAK20×250mm柱纯化卡前列甲酯，批处理量0.17g，产品的收率为65%；在卡前列酯纯化流分的后处理方面，文献所述方法均为浓缩后再进行重结晶的方法，如文献J.Am.Chem.Soc.96（18）5865-5878（1974），用约11倍体积的乙醚-正已烷（1：1）二次重结晶，结晶收率57%；在专利CN1318423A中，按乙醚-正已烷35：70的比例在-18~-22℃下需析晶24小时。可以看出，目前的结晶工艺溶媒用量大，收率低，结晶时间长。综上所述，开发出更有效且易于工业应用的纯化制备卡前列酯的方法是目前亟待解决的新课题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种卡前列酯的纯化制备方法，该方法所得到的卡前列酯的HPLC纯度至少为98.0%，该纯化方法的处理效率高，样品载量大，可进行批循环纯化，溶媒易回收，工艺稳定；结晶条件温和，产品收率高，适合工业化大生产。本专利技术的目的是这样实现的：式I所示的卡前列酯的纯化制备方法，I式中R为C1至C5的烷基，所述方法包括如下步骤：(1)将卡前列酯粗品进行反相高效液相制备色谱分离纯化，得到卡前列酯洗脱液，所述的反相高效液相制备色谱的柱填料是十八烷基硅烷键合硅胶；所述方法还包括步骤(2):将步骤(1)中所得的卡前列酯洗脱液浓缩，然后用第一有机溶媒进行萃取，浓缩得油状物；所述方法还包括步骤(3)：以第二有机溶媒溶解步骤(2)所得的油状物，再加入非极性有机溶媒析晶得卡前列酯；所述的卡前列酯粗品是指纯度在97%以下的卡前列酯固体、溶液或油状物，该粗品中的主要杂质为如式II所示的15-差向异构体，如式III所示的5,6位反式异构体，如式Ⅳ所示的卡前列素酸,IIIIIⅣ式中R为C1至C5的烷基；所述十八烷基硅烷键合硅胶粒径为8-20μm，卡前列酯粗品的重量与十八烷基健合硅胶填料的体积之比为1-10：1，所述重量的单位为克，所述体积的单位为升；所述反相高效液相制备色谱所用的洗脱剂为甲醇与水的混合溶剂，所述甲醇与水的体积比为60:40-85:15，优选比为65:35-75:25；所述的反相高效液相制备色谱分离纯化，可对卡前列酯粗品进行批循环纯化，可至少循环三批；在步骤（2）中，所述的第一有机溶媒为与水不互溶的有机溶媒，所述的与水不互溶的有机溶媒选自醚类，所述的醚类选自乙醚；在所述萃取步骤后，浓缩步骤前还包括洗涤、干燥的步骤；所述的浓缩为减压浓缩；所述的第二有机溶媒选自醚类，所述醚类选自乙醚、丙醚、异丙醚中的一种或几种，醚类溶剂的体积与油状物的重量比为2-5：1，所述体积的单位为毫升，所述重量的单位为克；在步骤（3）中，所述的非极性有机溶媒选自正庚烷、正己烷中的一种或几种；所述的非极性有机溶媒与第二有机溶媒的体积比为3:1-1:3；所述的析晶温度为-10-20℃，优选析晶温度为0-10℃；所述析晶的时间为1-10小时，优选析晶的时间为2-8小时；所述卡前列酯的纯度在98%以上，优选卡前列酯的纯度在99%以上；在所述析晶步骤后，还包括过滤、洗涤、干燥的步骤。本专利技术的要点在于一种卡前列酯的纯化制备方法，其药学原理是：(1)化学合成的卡前列酯的主要杂质为15-差向异构体、5,6位反式异构体的卡前列酯和卡前列素酸，通过常规的分离方法很难达到纯化分离的目的，采用反相高效液相制备色谱技术可以很好的对卡前列酯粗品进行分离纯化，有效去除15R手性对映体和5，6反式异构体，得到高纯度的卡前列酯流分。(2)本专利技术所采用的反相高效液相制备色谱技术可以进行批循环处理，有效降低溶媒耗量，提高了处理效率，更适应工业化生产的要求。(3)减压浓缩及溶媒结晶技术可以提高结晶收率，保证成品的稳定性及纯度。一种卡前列酯的纯化制备方法，与现有技术相比，具有如下优势：1、本专利技术提供了一种分离制备得到高纯度卡前列酯的方法，尤其是主要杂质为15-差向异构体、5,6位反式异构体的卡前列酯和卡前列素酸的分离纯化方法。本纯化工艺采用反相高效液相制备色谱技术，具有分离速度快、收率高、工艺过程稳定、重现性好等优点。2、本专利技术的方法所采用的反相高效液相制备色谱填料的稳定性及耐用性好，分离速度快，成品纯度高达98%以上，而且我们用的单一有机溶剂，非常有利于溶媒的回收使用，从而降低溶媒的耗量和生产成本，适用于工业化生产。3、本专利技术所采用的反相高效液相制备色谱方法可以进行批循环处理，有效降低了溶媒的耗量，缩短了分离时间，提高了处理效率，更适应工业化生产的要求。4、在纯化流分的后处理方面，本专利技术所采用的溶剂系统可在0℃以上析晶,避免了低温析晶，且溶剂耗量小，析晶速度快，结晶收率高达85%以上。附图说明下面结合附图及实施例对本专利技术进行详细说明。图1：为实施例九的卡前列甲酯粗品的分析液相检测色谱图。图2：为实施例九的卡前列甲酯粗品的制备液相纯化色谱图。图3：为实施例九的卡前列甲酯纯化流分的分析液相检测色谱图。图4：为实施例九的卡前列甲酯结晶的分析液相色本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的卡前列酯的纯化制备方法，                I式中R为C1至C5的烷基，其特征在于：所述方法包括如下步骤：(1)将卡前列酯粗品进行反相高效液相制备色谱分离纯化，得到卡前列酯洗脱液，所述的反相高效液相制备色谱的柱填料是十八烷基硅烷键合硅胶。

【技术特征摘要】
1.式I所示的卡前列酯的纯化制备方法，式中R为C1至C5的烷基，其特征在于：所述方法包括如下步骤：(1)将卡前列酯粗品进行反相高效液相制备色谱分离纯化，得到卡前列酯洗脱液，所述的反相高效液相制备色谱的柱填料是十八烷基硅烷键合硅胶；所述十八烷基硅烷键合硅胶粒径为8-20μm；所述的卡前列酯粗品是指纯度在97％以下的卡前列酯固体、溶液或油状物；所述方法还包括步骤(2):将步骤(1)中所得的卡前列酯洗脱液浓缩，然后用第一有机溶媒进行萃取，浓缩得油状物；所述方法还包括步骤(3)：以第二有机溶媒溶解步骤(2)所得的油状物，再加入非极性有机溶媒析晶得卡前列酯；所述的第二有机溶媒选自醚类，所述醚类选自异丙醚；在步骤(3)中，所述的非极性有机溶媒选自正庚烷、正己烷中的一种或几种，所述的析晶温度为0-10℃；所述析晶的时间为1-10小时；所述卡前列酯的纯度在99％以上；该粗品中的主要杂质为如式II所示的15-差向异构体，如式III所示的5,6位反式异构体，如式Ⅳ所示的卡前列素酸,式中R为C1至C5的烷基。2.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：卡前列酯粗品的重量与十八烷基健合硅胶填料的体积之比为1-10：1，所述重量的单位为克，所述体积的单位为升。3.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：所述反相高效液相制备色谱所用的洗脱剂为甲醇与水的混合溶剂，所述甲醇与水的体积比为60:40-85:15。4.根据权利要求3所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：所述甲醇与水的体积比为65:35-75:25。5.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的第一有机溶媒为与水不互溶的有机溶媒，所述的与水不互溶的有机溶媒选自醚类，所述的醚类选自乙醚；在所述萃取步骤后，浓缩步骤前还包括洗涤、干燥的步骤；所述的浓缩为减压浓缩。6.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：第二有机溶媒的体积与步骤(2)所得的油状物的重量比为2-5：1，所述体积的单位为毫升，所述重量的单位为克。7.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯利艳，王玉军，林海，梁志敏，徐瑞，王雅倩，周联波，吕正敏，
申请(专利权)人：东北制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21