一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法技术

技术编号:11302896 阅读:137 留言:0更新日期:2015-04-15 20:51
一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法, 该方法用酮酸和S-苯乙胺拆分剂结合并进行手性拆分得到结构式为R-酮酸的S-苯乙胺盐;然后在分离得到R-氯酮制备得到R-氯前列醇钠。本发明专利技术的有益效果在于:本发明专利技术的光学纯的右旋氯前列醇钠,简称D-氯前列醇钠,用量只需现在市场上消旋体氯前列醇钠的三分之一,而药效反而显著强于三倍用量的氯前列醇钠。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】, 该方法用酮酸和S-苯乙胺拆分剂结合并进行手性拆分得到结构式为R-酮酸的S-苯乙胺盐;然后在分离得到R-氯酮制备得到R-氯前列醇钠。本专利技术的有益效果在于:本专利技术的光学纯的右旋氯前列醇钠,简称D-氯前列醇钠,用量只需现在市场上消旋体氯前列醇钠的三分之一,而药效反而显著强于三倍用量的氯前列醇钠。【专利说明】-种光学纯的右旋氯前列醇钢的制备方法
本专利技术涉及一种氯前列醇轴的制备方法,特别是一种光学纯的右旋氯前列醇轴的 制备方法。
技术介绍
中国兽药典2010版收载的氯前列醇轴及其注射液,也就是中国牧场目前普遍使 用的产品,是消旋体,产品由一对对映体构成:其一,为k氯前列醇轴;其二,为R-氯前列 醇轴。k氯前列醇轴,不仅无效,而且影响R-氯前列醇轴药效的发挥。光学纯的R-氯前列 醇轴,也就是R-氯前列醇轴,作为单一对映体,用药量只需消旋品的约H分之一,而它的药 代动力学与消旋品基本一致,所W更安全,更有效。但是至今还没有一种光学纯的右旋氯前 列醇轴的制备方法。
技术实现思路
为了现有技术没有制备光学纯的右旋氯前列醇轴的制备方法,本专利技术提供一种光 学纯的右旋氯前列醇轴的制备方法。 本专利技术解决其技术问题的技术方案是;一种光学纯的右旋氯前列醇轴的制备方 法,包括W下步骤: 【权利要求】1. ,其特征在于包括以下步骤: (1) 在多聚甲醛,甲酸和硫酸的溶液中,加结构式为2, 5-降冰片二烯后生成结构式为$三环二甲酯, (2) 结构式为A降三环二甲酯氧化生成结构式为b酮酸; (3) 结构式为的酮酸和结构式为 ]S-苯乙胺拆分剂结合并进 行手性拆分得到结构式为的R-酮酸的S-苯乙胺盐;(4) 结构式为 的R-酮酸的S-苯乙胺盐经过氯化氢加成反应, 并精制,最后得到结构式为的精制R-氯酮; (5) 结构式为隋制R-氯酮通过拜耳一维立格氧化反应生成结构式为1 勺R-氯酯酸;(6) 结构式为的R-氯酯酸通过水解,得到结构式)kJ 的R-氯酯酸水解产物; (7) 结构式为的R-氯酯酸水解产物经过乙酰化,得到结构式为i勺R-乙酰环戊二酸; η (8) 结构式戈的R-乙酰环戊二酸经过环合反应生成结构式为勺R-内酯酸; (9) 结构式为的R-内酯酸通过还原反应,生成结构式为的R-内酯醇; (10) 结构式为的R-内酯醇经过氧化拼接得到结构式为的R-内酯醛; (11) 结构式戈的R-内酯醛加入盐酸和碳酸钾得到结构式为的R-甲缩醛;* ! (12) 结构式为 的R-甲缩醛在经过碱水解得到结构式为的R-羟基甲缩醛;(13) 结构式为 的R-羟基甲缩醛经过酸水解得到结构式为1J2 的R-羟基醛;(14) 结构式为 的R-羟基醛与结构式为》 F侧链拼接 H 得到结构式为 R-下拼;〇 (15) 结构式为的R-下拼经过一次还原,得到结构式为j勺R- -步还原产物; J)(16) 结构式为 β R- -步还原产物经过二次还原,得到结 l· 构式为i勺R-二步还原产物; (17) 结构式为的R-二步还原产物与结构式为的上侧链拼接得到结构式为的 R-氯前列醇; (18)结构式为勺R-氯前列醇最后加入氢氧化钠,得 到最终产物结构式戈i勺R-氯前列醇钠; 所述的下侧链的的制备方法如下: (β-1)间氯苯酚加入氯乙酸反应,得到结构式为Hj间氯苯氧乙酸; (β-2)结构式为:4的间氯苯氧乙酸与甲醛酯化反应,得到结构式为的间氯苯氧乙酸甲酯; (β-3)结构式)?间氯苯氧乙酸甲酯与甲基磷酸二甲酯反应,得 到结构式为下侧链;所述的上侧链的的制备方法如下: (α-1) 5-溴戊酸与三苯基磷反应,得到结构式为 的上侧链。2.根据权利要求1所述的,其特征在于:反 应步骤(1)中温度为5~70°C,反应时间为5~50小时。3. 根据权利要求1所述的,其特征在于:反 应步骤(2)中控制反应温度为5~70°C,反应时间为保温25°C下5~50小时。4. 根据权利要求1所述的,其特征在于:反 应步骤(3)中,酮酸的质量:S-苯乙胺的体积=Ig :0. l~2ml,反应时间为5~200分。5. 根据权利要求1所述的,其特征在于:反 应步骤(4)中R-酮酸S-苯乙胺盐的质量:盐酸的体积:水体积=Ig :10~50ml,盐酸 的质量浓度为36%,5~100°C保温1~10小时。6. 根据权利要求1所述的,其特征在于:反 应步骤(5)中醋酸的体积:醋酸钠的质量:R-氯酮的质量=Iml :0. 001~lg :0. 001~lg,并在 5~70°C情况下反应1~20小时。7. 根据权利要求1所述的,其特征在于:反 应步骤(6)中反应时间为1~70小时。8. 根据权利要求1所述的,其特征在于:反 应步骤(7)中反应时间为1~70小时。9. 根据权利要求1所述的,其特征在于:反 应步骤(9)中R-内酯酸的质量:THF的体积:还原剂的体积=Ig :l~20ml :l~30ml,反应时间 为1~10小时。10. 根据权利要求1所述的,其特征在于:反 应步骤(10)中二氯甲烷的体积:PTS的质量:硫酸钠的质量=IL :l~50g :l~50g,反应时间为 1~72小时。11. 根据权利要求1所述的,其特征在于:反 应步骤(14)中下侧链的质量:丙酮的体积=lg:l~50ml,调整pH=10~12,反应时间为1~10 小时;反应结束后,pH调整为6~8。12. 根据权利要求1所述的,其特征在于:各 步骤具体操作方式如下, (1) 将多聚甲醛置于三口瓶中,加入甲酸,硫酸,25°C下滴加2, 5-降冰片二烯,内温不 得超过30°C,反应16-18小时直至溶液变成棕黑色,提炼得到液态的降三环二甲酯; (2) 于三口瓶中加入丙酮及降三环二甲酯,冷至10°C _8°C滴加 Jones氧化剂,反应温度 控制在18-22°C左右,滴加完后,在25°C下保温反应12小时,提炼得到酮酸结晶; (3) 将水置于烧杯中,并将烧杯置于磁力加热搅拌仪上,边加热边搅拌,待温度逐渐升 高,将酮酸以及S-苯乙胺加入其中,约30min之后,酮酸完全溶解,即停止加热,进行冷却, 待有部分结晶析出,将该烧杯置入4°C冰箱,过夜冷却析晶;次日过滤,比旋度测定,得约 +16度酮酸盐湿品,滤液(约-20度),湿品按1 :1比例加水复溶,置入冰箱进行二次结晶;次 日过滤,比旋度测定,得约+45度酮酸盐湿品,滤液(约+20度),湿品同样按I : 1比例加水复 溶,置冰箱进行三次结晶;次日过滤;比旋度测定,得+52度酮酸盐湿品,滤液(+38度),湿品 90°C鼓风烘干,得+59度酮酸盐干品,即R-酮酸的S-苯乙胺盐; (4) 将R-酮酸S-苯乙胺盐加入三口瓶中,在搅拌下加入盐酸溶液,65-70°C保温2-3小 时,冷却,析出固体,即为R-氯酮; (5) 三口瓶中加入醋酸,醋酸钠,R-氯酮,在30°C使R-氯酮彻底溶解,滴加40%过氧乙 酸,在室温下反应6-8小时至无氯酮时为终点,制成R-氯酯酸; (6) 三口瓶中加入R-氯酯酸溶液,滴加浓盐酸,进行搅拌,4-6小时后生成R-氯酯酸水 解产物; (7) R-氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法,其特征在于包括以下步骤:(1)在多聚甲醛,甲酸和硫酸的溶液中,加结构式为的2,5‑降冰片二烯后生成结构式为的降三环二甲酯,(2)结构式为的降三环二甲酯氧化生成结构式为的酮酸;(3)结构式为的酮酸和结构式为的S‑苯乙胺拆分剂结合并进行手性拆分得到结构式为的R‑酮酸的S‑苯乙胺盐;(4)结构式为的R‑酮酸的S‑苯乙胺盐经过氯化氢加成反应,并精制,最后得到结构式为的精制R‑氯酮;(5)结构式为的精制R‑氯酮通过拜耳-维立格氧化反应生成结构式为的R‑氯酯酸;(6)结构式为的R‑氯酯酸通过水解,得到结构式为的R‑氯酯酸水解产物;(7)结构式为的R‑氯酯酸水解产物经过乙酰化,得到结构式为的R‑乙酰环戊二酸;(8)结构式为的R‑乙酰环戊二酸经过环合反应生成结构式为的R‑内酯酸;(9)结构式为的R‑内酯酸通过还原反应,生成结构式为的R‑内酯醇;(10)结构式为的R‑内酯醇经过氧化拼接得到结构式为的R‑内酯醛;(11)结构式为的R‑内酯醛加入盐酸和碳酸钾得到结构式为的R‑甲缩醛;(12)结构式为的R‑甲缩醛在经过碱水解得到结构式为的R‑羟基甲缩醛;(13)结构式为的R‑羟基甲缩醛经过酸水解得到结构式为的R‑羟基醛;(14)结构式为的R‑羟基醛与结构式为的下侧链拼接得到结构式为的R‑下拼;(15)结构式为的R‑下拼经过一次还原,得到结构式为的R‑一步还原产物;(16)结构式为的R‑一步还原产物经过二次还原,得到结构式为的R‑二步还原产物;(17)结构式为的R‑二步还原产物与结构式为的上侧链拼接得到结构式为的R‑氯前列醇;(18)结构式为的R‑氯前列醇最后加入氢氧化钠,得到最终产物结构式为的R‑氯前列醇钠;所述的下侧链的的制备方法如下:(β‑1) 间氯苯酚加入氯乙酸反应,得到结构式为的间氯苯氧乙酸;(β‑2) 结构式为的间氯苯氧乙酸与甲醛酯化反应,得到结构式为的间氯苯氧乙酸甲酯;(β‑3) 结构式为的间氯苯氧乙酸甲酯与甲基磷酸二甲酯反应,得到结构式为的下侧链;所述的上侧链的的制备方法如下:(α‑1)  5‑溴戊酸与三苯基磷反应,得到结构式为的上侧链。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:王凯林
申请(专利权)人:宁波第二激素厂
类型:发明
国别省市:浙江;33

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