前列地尔新晶型、制备方法及其在药物组合物中的用途技术

本发明专利技术涉及前列地尔的一种新晶型A、其制备方法及其在药物组合物中的应用。本发明专利技术制备工艺简单，制得的晶型A化学纯度高、稳定性好，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度的前列地尔新晶型A、其制备方法及其在在药物组合物中的用途。
技术介绍
前列地尔，(1R,2R,3R)-3-羟基-2(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基-5-氧代环戊烷庚酸，是一种内源性生理活性物质，具有多种药理活性：可明显扩张外周和冠脉血管，改善血液动力学和血液流变学；抑制血小板凝集，降低血小板的高反应和血栓素A(TXA)水平；抑制血管平滑肌细胞的游离Ca2+，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，改善微循环；激活脂蛋白酶及促进甘油三酯水解，降低血脂和血黏度等。目前其临床上广泛用于冠心病、脉管炎、血栓病、糖尿病并发症、勃起障碍症等的治疗，疗效确切。由于前列地尔本身化学稳定性极差，在受热等条件下极易降解，而常用的前列地尔注射剂采用了高温灭菌工艺，致使前列地尔的含量有所降低，降解产物PGA1的含量则显著升高，在前列地尔注射液（乳剂，规格1ml:5μg；2ml:10μg）的国家药品标准WS1-(X-041)2002Z中，PGA1的含量规定为不得过3.0μg/ml，且该产品的贮存条件（0～5℃）较为苛刻，有效期仅为1年。因此，很有必要进一步提高前列地尔原料的纯度和稳定性。目前，国内的生产企业基本上是以月见草为原料采用生物酶催化的半合成方式进行生产，相对而言，欧美等发达国家该产品的生产基本上是采取全合成的方式进行，而后者比前者更具有原辅料来源稳定、杂质情况可控等优势。目前，对于前列地尔成品的处理文献报道并不多见。CN1939309A 中公开了前列地尔制剂及其制备方法，是采用超临界二氧化碳技术，形成超临界溶液，将所述超临界溶液通过膨胀装置快速膨胀，形成前列地尔超细颗粒。该方法对生产设备要求高，大大限制了该方法在工业放大方面的应用；CN102351767A则公开了一种高纯度（纯度不低于99.5%）、重金属含量低的前列地尔的制备方法，其包含的主要步骤如下：1) 将前列地尔溶于乙醇中，用酸性盐类物质进行处理，过滤 ；2) 将上述滤液用色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液中前列地尔部位，减压浓缩，获得含前列地尔的溶液 ；3) 将所获得的溶液升温，保持一定时间，然后加入乙腈，并梯度降低温度进行重结晶，干燥后获得提纯的前列地尔化合物。但是，该专利首先采用了酸性盐类物质对前列地尔进行处理，本领域技术人员可以显而易见的发现前列地尔五元环上面的羟基存在，其在在酸性条件下稳定性是不太好，很容易降解成前列腺素A1，只是在后面的过柱的程序中被纯化了。此外，该专利最后使用乙腈重结晶，而乙腈的毒性较大。CN103319390 A公开了一种前列地尔结晶，其X射线粉末衍射图在7.01°、9.38°、13.60°、16.69°、18.08°、18.72°、19.69°、20.21°、21.34°、22.78°、26.41°、27.08°、28.67°、29.49°、34.50°、35.15°、35.64°和37.51°处有特征峰，但是，该晶型在制备过程中需要使用超声场较长时间养晶，操作较为繁琐。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供一种稳定的前列地尔新晶型A。本专利技术人在进行前列地尔晶型研究的过程中，意外得到一种不同于前列地尔现有晶型的新晶型A。本专利技术提供的前列地尔新晶型A，采用Cu-Kα衍射，其X-射线粉末衍射图在衍射角2θ=6.88±0.2°、13.73±0.2°、15.30±0.2°、20.83±0.2°、21.56±0.2°、22.35±0.2°、28.02±0.2°、29.13±0.2°、35.80±0.2°处有特征衍射峰；本专利技术所述的前列地尔新晶型，还进一步包括在2θ= 8.24±0.2°、9.07±0.2°、14.49±0.2°、15.63±0.2°、16.49±0.2°、17.14±0.2°、17.85±0.2°、19.49±0.2°、22.90±0.2°、23.59±0.2°、25.10±0.2°、25.59±0.2°、26.24±0.2°、26.87±0.2°、31.45±0.2°、32.50±0.2°、35.98±0.2°、36.76±0.2°、37.64±0.2°处有特征衍射峰。本专利技术的第二个目的在于提供上述前列地尔晶型A的制备方法。本专利技术所用的原料前列地尔粗品系采用现有技术（如CN102351767A）制备或市售产品，可以是全合成的，也可以是生物提取加半合成方法制备的，以下统称为前列地尔粗品1；采用粗品1过柱后的粗品，以下统称为粗品2。本专利技术中如未特别指明，质量体积比为g/ml，体积比为ml/ml。前列地尔的新晶型A的制备方法，包括以下步骤：（1）、将前列地尔粗品1用乙酸乙酯和醇的混合溶剂溶解后上样于硅胶柱，用乙酸乙酯-醇的混合溶剂进行洗脱，收集前列地尔组分，于45℃~50℃浓缩后得前列地尔粗品2；（2）、将前列地尔粗品2混悬于乙酸乙酯中，加热溶清；如果不能溶清，加醇类溶剂直到溶清为止；梯度降温，降温至35℃~40℃，保温析晶2小时，然后继续梯度降温析晶，在0℃~5℃条件下保温2小时后过滤、洗涤，干燥得到高纯度的前列地尔成品。所述步骤1中，粗品1和溶解粗品1的混合溶剂的质量体积比为1：5~1：25，优选1：10。用于溶解粗品1的混合溶剂中乙酸乙酯和醇的体积比为1：1~20：1，优选10：1。洗脱液中乙酸乙酯和醇的体积比（V：V）为10：1~30：1，优选20：1；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；优选乙醇。洗脱的流速为2~5ml/min，优选3ml/min。硅胶的粒径可以选择市售常见的100-200目或者200-300目的硅胶，更进一步地优选200-300目。所述步骤2中，粗品2和乙酸乙酯的质量体积比（m：v）为1：10~1：30，更进一步地优选1：20。加热溶解的温度为40℃~60℃，更进一步地优选45℃~50℃。步骤2中，梯度降温至35℃~40℃的降温速率为5℃/30min。降温至0℃~5℃的降温速度为10℃/30min。步骤2中，结晶完全后采用抽虑或者离心的方式对固体和溶液进行分离，可以用2倍于粗品2质量的0~5℃的乙酸乙酯对固体进行打浆洗涤操作。步骤2中，烘料温度为25℃~60℃，更进一步地优选45℃~50℃。通常，常规的全合成前列地尔最后一步反应通常是脱去羟基的保护基团，但一般任何反应都不太可能反应完全，所以可能生成脱保护基不完全的杂质。令人意外的是乙酸乙酯对于这些杂质具有良好的去除作用。因此，选用乙酸乙酯作为溶解、洗脱及重结晶的溶剂可很好地降低成品中杂质的含量。此外，经过大量的试验研究发现，采用本专利技术提供的梯度降温结晶条件，精制效果好，可以将纯度95%左右的粗品一次精制到99.8%以上。本专利技术的第三个目的在于提供上述稳定的前列地尔晶型A在前列地尔药物制剂中的用途。根据本专利技术方法制备的高纯度前列地尔可用于制备前列地尔的各种药物制剂，如栓剂、注射液、冻干干乳剂、软膏剂等，优选冻干乳剂。所述前列地尔制剂的制备方法可根据现有技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种前列地尔晶型A，其特征在于该晶型的X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=6.88±0.2°、13.73±0.2°、15.30±0.2°、20.83±0.2°、21.56±0.2°、22.35±0.2°、28.02±0.2°、29.13±0.2°、35.80±0.2°处有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种前列地尔晶型A，其特征在于该晶型的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=6.88±0.2°、13.73±0.2°、15.30±0.2°、20.83±0.2°、21.56±0.2°、22.35±0.2°、28.02±0.2°、29.13±0.2°、35.80±0.2°处有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述前列地尔晶型A，其X-射线粉末衍射图谱还包括衍射角2θ=8.24±0.2°、9.07±0.2°、14.49±0.2°、15.63±0.2°、16.49±0.2°、17.14±0.2°、17.85±0.2°、19.49±0.2°、22.90±0.2°、23.59±0.2°、25.10±0.2°、25.59±0.2°、26.24±0.2°、26.87±0.2°、31.45±0.2°、32.50±0.2°、35.98±0.2°、36.76±0.2°、37.64±0.2°处有特征衍射峰。
3.如权利要求1或2所述前列地尔晶型A的制备方法，包括以下步骤：
（1）、将前列地尔粗品1用乙酸乙酯和醇的混合溶剂溶解后上样于硅胶柱，用乙酸乙酯和醇的混合溶剂进行洗脱，收集前列地尔组分，于45℃~50℃浓缩后得前列地尔粗品2，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；
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【专利技术属性】
技术研发人员：裴东，游伟，何刚，吴东宝，
申请(专利权)人：重庆药友制药有限责任公司，重庆凯林制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85