C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体技术

本发明专利技术提供在胰岛素依赖型糖尿病（１型糖尿病）、非胰岛素依赖型糖尿病（２型糖尿病）等糖尿病及包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗以及这些疾病的预防中有用的Ｃ－糖苷衍生物的高收率且低成本、也符合环境保护的要求的能在工业上使用的制造方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及^ + -葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，特别是涉及在胰岛素依赖型糖尿病(l型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病及 包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗以及这些疾病的预防中有用的c-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体。已知以式(1)表示的C-糖苷衍生物及其盐(以下也称"化合物(l)"或"式 (l)的化合物")在胰岛素依赖型糖尿病(l型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿 病(2型糖尿病)等糖尿病及包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关 疾病的治疗以及这些疾病的预防中是有用的(专利文献l)。参照专利文献l中所记载的参考例和实施例可知，专利文献l中所记载 的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的制造方法是以反应式(1)表示的方法。概 括地来说，是如下的方法使用按照所述文献的参考例37合成的(叔丁基)二甲基硅烷，如所述文献的 实施例65所述地使其反应而获得(1S)-1， 5-脱水-1--2， 3， 4， 6-四-0-苄基-D-葡糖醇，再按照所述文献的实施例 100使所得的化合物反应，从而合成作为目标的(lS)-l，5-脱水-l-C--D-葡糖醇。
技术介绍
反应式(l)然而，如果要通过专利文献i中所揭示的方法制造以式(i)表示的c-糖苷衍生物，则如本说明书中后述的参考例l所示，该方法在收率方面和成本 方面在工业上都无法令人满意。例如，如后所述，包含生成物的收率低的步骤，例如收率达到约50%左右或低于50%的步骤，作为最终产物的以式(l)表示的C-糖苷衍生物的自 作为起始原料的化合物(8)的总收率甚至不到7%，所以作为医药品的制造中在收率方面、成本方面存在问题，工业上无法令人满意。另外，不仅作 为一部分的操作，需要采用柱色谱法的纯化，而且作为该纯化的溶剂的一 部分，使用氯仿。这样的溶剂的使用在环境保护方面存在问题，特别是要 在工业上实施该操作时存在各种限制，不得不说该方法是在有效的医药品 提供方面存在问题的方法。此外，己知将苄基糖转化为三甲基硅垸基糖并加成后脱保护并乙酰基 化的改良法，其所针对的化合物虽然结构与式(l)的化合物不同，但具有与式(1)的化合物共通的结构(专利文献2)。并且，专利文献2中记载，通过该 方法，总收率从1.4%改善至6. 2%。然而，改良后的制造方法也停留于工 业生产上无法令人满意的6. 2%的低收率。专利文献l:国际公开第2004/080990号文本专利文献2:国际公开第2006/006496号文本7专利技术的揭示本专利技术的目的在于提供高收率且低成本，也符合环境保护的要求，在工业上有利的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的制造方法及以该衍生物的制造为目的的有用的合成中间体。为了实现目的，本专利技术人对于化合物(1)的工业化制造方法进行认真研 究后发现，通过使用规定的合成中间体，完全不需要采用柱色谱法的纯化， 可以避免氯类溶剂的使用，而且能够制造总收率提高了的高收率且低成本、也符合环境保护的要求的在工业上有利的c-糖苷衍生物，从而完成了本发 明。即，通过本专利技术，可提供以下的c-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体。的化合物；式中，B'各自相同或不同，表示H或C(^0)R、式中的R'各自相同 或不同，表示低级烷基；式中至少1个B'表示C(二0)R'。R'为甲基的中记载的化合物。 式(I a)式(2d)的化合物; 式(l)式中，R2表示H或卤素，Y表示Br或I。<formula>formula see original document page 9</formula>的化合物的制造方法，其特征在于，将中记载的化合物进行酰基的除去 反应。中记载的化合物的制造方法，其特征在于，使选自三乙基硅烷、三 异丙基硅垸、叔丁基二甲基硅烷、硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠的化合 物作用于式(2c)<formula>formula see original document page 9</formula>(2 c)的化合物来进行还原；式中，B'各自相同或不同，表示H或C(K))R、式中的 R'各自相同或不同，表示低级烷基；Me表示甲甚；式中至少l个B'表示C(二0)R1。 如中记载的制造方法，其中，中记载的化合物为通过中记载的制造方法制成的中记载的化合物。 式(l)<formula>formula see original document page 9</formula>(1)的化合物的制造方法，其特征在于，将中记载的化合物进行乙酰基的除去反应。中记载的化合物的制造方法，其特征在于，使选自三乙基硅垸、三 异丙基硅垸、叔丁基二甲基硅烷、硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠的化合 物作用于式(2b)的化合物来进行还原；式中，B2各自相同或不同，表示H或C(二O)Me; Me表示 甲基；式中至少l个B2表示C^0)Me。 如中记载的制造方法，其中，中记载的化合物为通过中记载的制造方法制成的中记载的化合物。 式(l)的化合物进行加成反应，除去三低级垸基硅烷基，酰基化后进行还原，将 藉此得到的式(2d)的化合物进行酰基的除去反应；式(4)中，Y表示Br或I;式(3)中，A各自相 同或不同，表示低级垸基；式(2d)中，B'各自相同或不同，表示H或CtO)R1， 式中的R'各自相同或不同，表示低级院基，式中至少1个B'表示C(:0)R1。如中记载的制造方法，其中，以式(4)表示的化合物为将式(5)A (5)<formula>formula see original document page 11</formula>的化合物进行还原反应而得的式(4)的化合物；式中，X表示卤素，Y表示Br 或I。 式(l)的化合物的制造方法，其特征在于，将式(4)的化合物和式(3a)的化合物进行加成反应，在甲醇中除去三甲基硅烷基，乙酰基化后进行还 原，将藉此得到的式(2a)的化合物进行乙酰基的除去反应；式(4)中，Y表示Br或I;式(3a)中，TMS 表示三甲基硅烷基；式(2a)中，B2各自相同或不同，表示H或C(:0)Me， Me 表示甲基，式中至少l个B2表示C(^)Me。 如中记载的制造方法，其中，以式(4)表示的化合物为将式(5)A (5)的化合物进行还原反应而得的式(4)的化合物；式中，X表示卤素，Y表示Br 或I。通过本专利技术，可提供高收率且低成本，也符合环境保护的要求，在工 业上有利的以式(l)表示的C-糖苷衍生物的制造方法及在其制造步骤中有 用的合成中间体。实施专利技术的最佳方式将本专利技术的C-糖苷衍生物的制造方法的一种形式(第1步骤 第5步骤) 示于反应式(II)，以下按第1步骤 第5步骤的顺序对各步骤进行具体说明。反应式(II)<formula>formula see original document page 13</formula>反应式(II)中所示的第l步骤是使式(7)的化合物(以下也称"化合物 (7)")在烷基锂试剂的存在下于适当的溶剂中与式(8)的化合物(以下也称 "化合物(8)")加成而获得式(6)的化合物(以下也称"化合物(6)")的步 骤；反应式(II)中，Y表本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（２ｄ）　＊＊＊　（２ｄ）　的化合物；式中，Ｂ↑［１］各自相同或不同，表示Ｈ或Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１］；式中的Ｒ↑［１］各自相同或不同，表示低级烷基；式中至少１个Ｂ↑［１］表示Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：米乃井孝辅，中村纯，笠井良，今村雅一，白木良太，中西庆太，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，寿制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]