糖苷酶抑制剂及其合成方法技术

Ｓａｌａｃｉｎｏｌ、其立体异构体、类似物、同系物和其他衍生物的合成方法，它们可潜在地用作葡糖苷酶抑制剂。在某些实施方案中，本发明专利技术的化合物可以具有通式（Ⅰ）或（Ⅱ）。合成方案可以包括使环硫酸酯与含有杂原子（Ｘ）的５元环糖反应。该杂原子优选包括硫、硒或氮。该环硫酸酯和环糖试剂可容易由糖前体如Ｄ－葡萄糖、Ｌ－葡萄糖、Ｄ－木糖和Ｌ－木糖制备。目标化合物是通过５元环糖上的杂原子的亲核进攻使环硫酸酯开环而制备的。所得到的杂环化合物具有包含杂原子阳离子和硫酸根阴离子的稳定的内盐结构。该合成方案以中等至良好的产率生成目标化合物的各种立体异构体，并且副反应减少。还描述了Ｓａｌａｃｉｎｏｌ的链延长的类似物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及Salacinol、其立体异构体、及其类似物、同系物和其它衍生 物的合成方法，这类化合物的可能用作葡糖苷酵抑制剂。
技术介绍
在非胰岛素依赖性糖尿病(NIDD)的治疗中，血糖浓度的控制是严格的。 一种治疗NIDD的策略是延緩所摄取的碳水化合物的消化，进而降低膳食后 的血糖浓度。这可以通过给药抑制葡糖苷酶等酶活性的药物来实现，该酶调 节小肠中复合淀粉水解为低聚糖。例如，阿卡波糖等糖类似物(analogues)可 逆地抑制胰腺a-淀粉酶和膜束縳的肠a-葡糖苷水解酶的功能。在患有II型糖 尿病的患者中，这种酶抑制作用导致葡萄糖被延緩吸收到血液中以及膳食后 高血糖症的平緩或减轻，导致改善糖血控制。一些天然存在的葡糖苷酶抑制剂已经从桫椤木(Salacia reticulata)中分离 出来，其为一种产于斯里兰卡和印度地区的山林植物(僧伽罗语称之为 "Kotala himbutu")。桫椤木为木质藤本植物，其在印度医学的草药系统中用 于治疗糖尿病。传统上，印度草药医学的建议是患有糖尿病的人应当饮用由 Kotala himbutu木头雕刻成的杯子中的过夜的水。Yoshikawa等在1997年出 版的论文中报导了从桫移木的干根和茎的水溶性部分分离出化合物 Salacinol1 。 Yoshikawa等测定了 Salacinol的结构，如下所示，并证实了其作 为a-葡糖苷酶抑制剂的功效。<formula>formula see original document page 7</formula>Salacmol(C9H18O9S2)后来Yoshikawa等报导了从桫椤木的根和茎中分离出Kotalanol，其也显 示作为a -葡糖苷酶抑制剂的功效2 。象Salicinol —样，Kotalanol也含有硫代 糖锍离子(thiosugar sulfonium ion)和提供反离子的内At酸根<formula>formula see original document page 7</formula>已经发现，与Salicinol和阿卡波糖相比，Kotalanol对蔗糖酶具有更有 效的抑制活性2。Salacinol及其它葡糖苷酶抑制剂准确的作用机理尚未阐明。已经知道一 些已知的葡糖苷酶抑制剂，如吲哚联啶生物碱澳栗精胺(indolizidine alkaloids castanospermine)和苦马豆械(swainsonine)， 在生理pH下携带正电荷。HO、 j[ 'OH OH澳栗精胺苦马豆;成据信， 一些已知抑制剂的作用机理至少可以部分地解释成在抑制剂和 酶的活性部位羧酸根之间建立了稳定的静电相互作用。假定包含荷正电的 锍、铵和硒名肯离子的本专利技术化合物可以类似的方式发挥作用。Salacinol及其 它同类化合物通过改变经过肠壁的转运机理而非直接与葡糖苷酶结合发挥 作用也是可能的。与现有的其他口服抗糖尿病药物相比，Salacinol和Kotalanol可能潜在 地具有更小的长期副作用。例如，治疗II型糖尿病中的口服阿卡波糖使一些 患者产生胃肠不适的副作用，最显著的是增加肠胃气胀、腹泻和腹痛。如上 所述，Salacinol已在印度传统草药系统中用作治疗糖尿病药物多年而无显著 副作用的报导。而且，最近的动物研究表明，大鼠以5000 mg/kg的剂量经 口服摄取桫椤木树干的萃取物，无严重的急性毒性或诱变性3。然而，桫移木植物的供应量较小，而且在斯里兰卡和印度之外不易得到。 因此，如果能够通过合成方法制备Salicinol、 Kotalanol及其类似物将是令人 鼓舞的。碳水化合物加工抑制剂在一些非糖尿病病症如肿瘤的治疗中也是有效的。正常细胞具有特征性的低聚糖结构，而肿瘤细胞则具有非常复杂的结构， 该结构常见于胚胎组织中。据信，这些复杂的结构为肿瘤细胞的迅速增殖和转移提供了信号刺激。治疗性地使用葡糖苷酶抑制剂的可行策略是利用正常细胞与肿瘤细胞之间的不同生长速度来抑制复杂低聚糖结构的组装。例如，据说口引咮联口定生物碱苦马豆碱， 一种高尔基a-甘露糖苷酶II抑制剂， 可以降低小鼠中肿瘤细胞的转移、增强细胞的免疫应答、并降低肺瘤细胞的 生长4。苦马豆碱治疗已经导致患有恶性肿瘤的人类患者的肿瘤显著地减小， 并且是患有乳腺、肝、肺及其它恶性肿瘤患者的有前途的治疗药物5，6。本专利技术的化合物因其稳定的内盐结构，故还可以应用于阿尔茨海默病的 治疗。阿尔茨海默病的特征在于由于肽，P-淀粉状蛋白聚集在原纤维中而 在脑中形成蚀斑。这对神经细胞是有毒的。人们可以使用类似于清洁剂的分 子抑制这种聚集。据信，本专利技术的两亲化合物可以显示出这种活性。因此，出现了对新型葡糖苷酶抑制剂的需要，这种抑制剂可以由易得的 原料以高产率合成并具有潜在的治疗用途。本专利技术概述按照本专利技术，公开了选自通式(I)所代表的非天然存在的化合物，包括其 立体异构体和可药用盐，其中X选自S、 Se和NH。这种化合物包括Salicinol的立体异构体。该目标 化合物具有包含杂原子阳离子X和硫酸根阴离子的稳定的内盐结构；在不背 离本专利技术的情况下，取代基是可以改变的。优选R,、 R2、 R3、 R4和Rs相同 或相异，并且选自H、 OH、 SH、 NH2、卤素以及选自环丙烷、环氣化物、 氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分；而R6选自H及任选取代的直链、9支链或环状的饱和或不饱和的烃基，如包含任何适宜官能团的烷基、链烯基、 炔基、芳基及烷氧基取代基。在本专利技术的一种实施方案中，R6可以是多羟基化的无环链(acyclic chain),例如5-10个碳原子的糖醇链。在本专利技术的另一实施方案中，杂环可以包含6个而不是5个碳原子，并 且该化合物可以由通式(II)表示<formula>formula see original document page 10</formula>(II)本专利技术还公开了制备通式(I)和(II)的化合物的方法，该方法包括使通式(III)的环硫酸酯与通式(IV)或(V)的5元环糖反应<formula>formula see original document page 10</formula>(V)其中X选自S、 Se和NH; R,和R2选自H和保护基；113选自H以及任选取代的直链、支链或环状的饱和的或不饱和的烃基，及它们的受保护衍生物；而R4、 Rs和R6相同或相异，并且选自H、 OH、 SH、 NH2、卣素以及选自环 丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分，及它们的受保护 的衍生物。优选该环硫酸酯为2,4-二-0-保护的-D-或L-赤藓醇-l,3-环硫酸酯， 如2,4-0-亚千基-D-或L-赤藓醇-l，3-环硫酸酯(即R,和R2包括亚千基保护基)； R3为H或受保护的多羟基化烷基链；而R4、 Rs和R6选自OH和受保护的 OH基团，如OCH2C6H5或OCH2C6H4OCH3。该合成方法包括通过糖(IV)或(V)上的杂原子x的亲核进攻而使环硫酸酯(m)开环的步骤。制备目标化合物的方法可以包括使用新型的保护剂和去保护基剂，例如 对甲氧基苄本文档来自技高网...

【技术保护点】
非天然存在的化合物，该化合物选自通式（Ⅰ）所代表的化合物及其立体异构体和可药用盐：　＊＊＊　其中Ｘ选自Ｓ、Ｓｅ和ＮＨ；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相同或不同，并且选自Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ↓［２］、卤 素以及选自环丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分；Ｒ↓［６］选自Ｈ和任选取代的直链、支链或环状的饱和的或不饱和的烃基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：布赖恩M平托，布莱尔D约翰斯顿，阿马德加瓦米，莫妮卡G茨泽皮娜，刘慧，卡希纳思萨达拉普里，亨里克H詹森，拉文德拉纳思纳西，纳格S库马，
申请(专利权)人：西蒙弗雷瑟大学，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]