本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物，包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。本发明专利技术的化合物适用于治疗代谢障碍。在式（Ⅰ）中，Ｒ↑［３］表示氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、３－甲基－丁－１－基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、１－羟基－环丙基、１－羟基－环丁基、１－羟基－环戊基、１－羟基－环己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、２－羟基－乙基、羟基甲基、３－羟基－丙基、２－羟基－２－甲基－丙－１－基、３－羟基－３－甲基－丁－１－基、１－羟基－１－甲基－乙基、２，２，２－三氟－１－羟基－１－甲基－乙基、２，２，２－三氟－１－羟基－１－三氟甲基－乙基、２－甲氧基－乙基、２－乙氧基－乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、２－甲氧基－乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基及氰基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】被吡喃型葡萄糖基取代的苯曱腈衍生物、含所述化合物的 药物组合物、其用途及其制备方法
本专利技术涉及通式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯曱腈衍生物其中基团W定义见下文，包括其互变异构体、立体异构体、混合物及 其盐。本专利技术还涉及含有本专利技术的式I化合物的药物组合物以及本专利技术的化 合物在制备用于治疗代谢障碍的药物组合物中的用途。此外，本专利技术涉及 用于制备本专利技术的药物组合物以及化合物的方法。在文献中，提出对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2具抑制作用的 化合物用于治疗疾病，尤其是糖尿病。从国际申请案WO 2005/092877及其中所引用的公开案已知^皮吡喃型 葡萄糖基取代的芳香基团及其制备及其作为SGLT2抑制剂的可能活性。专利技术目的本专利技术的目标为发现新颖的被吡喃型葡萄糖基取代的苯曱腈衍生物， 尤其是那些对于钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其是SGLT2)有活性 的衍生物。本专利技术的另一目标为发现与已知结构类似的化合物相比，活体 外及/或活体内对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2具增强抑制作用及/ 或具有更好药理学或药物动力学特性的被吡喃型葡萄糖基取代的苯衍生 物。本专利技术的另 一 目标为提供适于预防及/或治疗代谢障碍、尤其是糖尿病 的新颖药物组合物。直接从上述及下述说明，本专利技术的其他目标对本领域技术人员而言将 变得显而易见。在第一方面中，本专利技术涉及式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯曱腈衍 生物，包括其互变异构体、立体异构体或其混合物；及其生理上可接受的R3表示氢、氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-曱基-丁-l-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、l-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、二氟曱基、三氟曱基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基曱基、3-羟基-丙 基、2-羟基-2-曱基-丙-l-基、3-羟基-3-曱基-丁-l-基、l-羟基-l-曱基-乙 基、2，2,2-三氟-1-羟基-1-曱基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟曱基_乙 基、2-曱氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、 2-甲氧基-乙氧基、曱硫基、曱基亚磺酰基、曱基磺酰基、乙基亚磺酰 基、乙基磺酰基、三曱基曱硅烷基及氰基，或其衍生物其中P-D-吡喃型葡萄糖基的一或多个羟基被选自(Cw8烷 基)羰基、(d.18烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(Q-3烷基)-羰基的基团酰化。本专利技术的化合物及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理学特性， 尤其是对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其是SGLT2)的抑制作用。 此外本专利技术的化合物可具有对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT1的抑制 作用。与对SGLT1的可能抑制作用相比，本专利技术的化合物优选地选择性抑 制SGLT2。本专利技术也涉及本专利技术的化合物与无机酸或有机酸形成的生理学上可接专利技术目的7受的盐。本专利技术也涉及药物组合物，其含有至少一种本专利技术的化合物或本专利技术 的生理学上可接受的盐，任选地连同 一或多种惰性载体及/或稀释剂。本专利技术也涉及至少一种本专利技术的化合物或其生理学上可接受的盐在制备适于治疗或预防可由抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其是 SGLT2)影响的疾病或病症的药物组合物中的用途。本专利技术也涉及至少一种本专利技术的化合物或其生理学上可接受的盐在制 备适于治疗 一或多种代谢障碍的药物组合物中的用途。在另 一方面中，本专利技术涉及至少一种本专利技术的化合物或一种其生理学 上可接受的盐在制备用于预防胰腺p细胞退化及/或用于改善及/或恢复胰腺 卩细胞功能的药物组合物中的用途。在另一方面中，本专利技术涉及至少一种本专利技术的化合物或一种其生理学 上可接受的盐在制备用于预防、减緩、延迟或治疗由于有此需要的患者体 内肝脏脂肪异常积累而导致的疾病或病症的药物组合物中的用途。本专利技术也涉及至少一种本专利技术的化合物或其生理学上可接受的盐在制 备用于抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其是SGLT2)的药物组合 物中的用途。本专利技术还涉及用于制备本专利技术的药物组合物的方法，其特征在于通过 非化学方法将本专利技术的化合物或一种其生理学上可接受的盐连同一或多种 惰性载体及/或稀释剂中。本专利技术也涉及用于制备本专利技术的通式I的化合物的方法，其特征在于a)为制备如上文及下文所定义的通式I的化合物，在路易斯酸(Lewis)或布朗斯特酸(Bransted acid)存在下使通式II的化合 物与还原剂反应，同时可使任何存在的保护基同时或相继裂解；其中<formula>formula see original document page 8</formula>R，表示H、 Cm坑基、(Cw8烷基)羰基、(d—18烷基)氧基羰基、芳基羰基及芳基-(Cw烷基)-羰基，其中烷基或芳基可被卣素单或多取代；R8a、 R8b、 R8e、 R8d彼此独立地表示氢或烯丙基、千基、(CM烷基)羰基、(C,—4烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(d-3烷基)-羰基及芳基-(Cw烷基)-氧基羰基或RaRbReSi基或缩酮或缩醛基，尤其是亚烷基或芳基亚烷基缩酮或 缩醛基，同时在各情况下两个相邻基团R8a、 R8b、 R8e、 RSd可形成环状缩酮 或缩醛基或1,2-二(Cw烷氧基)-l,2-二(C,.3烷基)-亚乙基桥，同时上述亚乙基 桥连同吡喃糖环的两个氧原子及两个相关的碳原子形成被取代二嚅烷环，尤 其是2，3-二曱基-2,3-二(d-3烷氧基)-l,4-二嚅烷环，且同时烷基、烯丙基、芳基及/或千基可被卣素或d.3烷氧基单或多取代，且同时节基也可经二-(C,-3烷基)氨基取代；且Ra、 Rb、 Re彼此独立地表示C,-4烷基、芳基或芳基-Cw烷基，其中芳 基或烷基可被卣素单或多取代；同时上述基团的定义中所述的芳基指苯基或萘基，优选地为苯基；且其中Rs基如上文及下文所定义；或b)为制备通式I的化合物，通式ni的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中R8a、 R8b、 R8e、 118(1及R 如上文及下文所定义，其限制条件为至 少一个选自R8a、 R8b、 R8c、 118(1的取代基不为氢;将不为氢的保护基R"、 R8b、 R8c、 118(1裂解;且若需要，则通过酰化使由此获得的通式I化合物转化为相应的通式I 的酰基化合物，及/或若必需，则将上述反应中所用的任何保护基裂解，及/或若需要，则将由此获得的通式I化合物转化为其盐，尤其对于医药用途 转化为其生理学上可接受的盐。本专利技术的其他方面涉及如下文的反应流程中及实验部分中所述的新颖 中间体。专利技术详述本专利技术的方面，具体地为化合物、药物组合物及其用途，涉及如上文 及下文所定义的通式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯曱腈衍生物或其衍生 物，包括其互变异构体、立体异构体或其混合物及其生理学上可接受的盐。在下列本专利技术的替代性优选的实施方案中描述根据本专利技术的第一实施方案，W表示氢、氟、氯、溴、碘、曱基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-曱基-丁-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二氟甲基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物；包括其互变异构体、立体异构体或其混合物；及其生理学上可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［３］表示氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、３－ 甲基－丁－１－基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、１－羟基－环丙基、１－羟基－环丁基、１－羟基－环戊基、１－羟基－环己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、２－羟基－乙基、羟基甲基、３－羟基－丙基、２－羟基－２－甲基－丙－１－基、３－羟基－３－甲基－丁－１－基、１－羟基－１－甲基－乙基、２，２，２－三氟－１－羟基－１－甲基－乙基、２，２，２－三氟－１－羟基－１－三氟甲基－乙基、２－甲氧基－乙基、２－乙氧基－乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、２－甲氧基－乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基及氰基， 或其衍生物：其中β－Ｄ－吡喃型葡萄糖基的一或多个羟基被选自（Ｃ↓［１－１８］烷基）羰基、（Ｃ↓［１－１８］烷基）氧基羰基、苯基羰基及苯基－（Ｃ↓［１－３］烷基）－羰基的 基团酰化。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马赛厄斯埃克哈特，弗兰克希梅尔斯巴赫，彼得艾克尔曼，阿基姆索尔，利奥托马斯，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。