本发明专利技术包括用于选择性抑制糖苷酶的化合物、所述化合物的药物前体以及含有所述化合物或其药物前体的药物组合物。本发明专利技术还包括动物模型和制作动物模型的方法，该动物模型用于研究与Ｏ－ＧＩｃＮＡｃ酶的缺乏或过表达、Ｏ－ＧＩｃＮＡｃ的累积或缺乏相关的疾病及异常，以及这种疾病和异常的疗法。本发明专利技术还包括治疗所述疾病和异常的方法。本发明专利技术还包括制备所述化合物的方法，以及制备选择性糖苷酶抑制剂的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及选择性抑制糖苷酶的化合物，所述抑制剂的制备方法及 其用途。
技术介绍
很多细胞蛋白质——既包括核蛋白也包括胞质蛋白——是通过增加 单糖2-乙酰氨基-2-脱氧-p-D-吡喃葡糖苷(P-N-乙酰葡糖胺)被翻译后 修饰的，所述单糖通过一个o-糖苷键附于蛋白质上11。此修饰通常被 称为O连的N-乙酰葡糖胺或O-GlcNAc。O-GlcNAc修饰的蛋白质具有很多重要细胞功能，例如包括转录 |2—5|、蛋白酶体降解6|和细胞信号传导71。在许多结构蛋白质中也发现 了 0-GlcNAc|8-1G1。例如，O-GlcNAc曾净皮发现于许多细胞骨架蛋白中， 包括神经丝蛋白111，121、突触蛋白13，141、针对突触蛋白的网格蛋白装配 蛋白AP-^和锚蛋白G161 。曾在大脑中发现大量的O-GlcNAc修饰 [17，181。也曾在明显涉及几种疾病的病原学的蛋白质中发现O-GlcNAc <奮饰，所述的疾病包括II型糖尿病，阿尔茨海默病(AD)和癌症。例如，人们很好地证实了 AD和包括唐氏症、皮克病、C型尼曼 匹克病和肌萎缩性脊髓側索石更化(ALS)在内的许多相关的tau病变 的部分特征在于神经原纤维缠结(NFT)的发展。这些NFT是配对 螺旋样纤维(PHF)的聚集体且由重要蛋白"tau"的异常形式组成。 正常的tau使一种重要的微管细胞网络稳定，该细胞网络是神经元中 分配蛋白质和营养成分必不可少的。然而，AD患者体内的tau被超 磷酸化，扰乱了其正常功能，形成PHF并最终累积形成有害的NFT。 AD患者脑中的NFT水平与痴呆的程度的明显对应强有力地支持了tau机能障碍在AD中的重要作用""W。tau的这种超磷酸化的确切起 因还不清楚。因此，人们在以下两方面做出了很大的努力，a)阐明 tau超磷酸化的分子生理学基础W;以及b)确定可以限制tau超磷酸 化的方法，希望其可能阻止甚至逆转阿尔茨海默病的发展17，8。至今， 多种证椐表明许多激酶的上调可能参与了 tau超磷酸化193，211，然而 最近又有对于超磷酸化的另一种基础发展起来1211。具体地说，最近出 现的是tau的磷酸盐水平由tau上O-GlcNAc的水平调节。在AD病 人脑中超磷酸化的tau的O-GlcNAc的水平显著低于1建康人脑中 O-GlcNAc的水平[2，31。这些结果表明，调控tau中O-GlcNAc水平的 机制障碍可能对NFT的形成和相关的神经变性疾病非常重要。人类有三个从复合糖(glycoconjugate)上切割末端(3-N-乙酰葡糖 胺残基的基因编码酶。第一个基因编码酶-O-糖蛋白2-乙酰氨基-2-脱 氧-P-D-吡喃葡糖苷酶(O-GlcNAcase) 。 O-GlcNAcase是糖普水解酶 家族84的一员，所述的糖苷水解酶包括来源于从原核致病菌到人类 等多种有机体的酶(糖苷水解酶的家族分类参见Conthiho，P.M. & Henrissat， B. ( 1999 ) Carbohydrate-Active Enzymes server at URL: http:〃afmb.cnrs-mrs.fr/CAZY/ (19，20))。O-GlcNAcase的作用是， 使O-GlcNAc从翻译后修饰的蛋白质上的丝氨酸和苏氨酸残基上水解 脱去1，22，23| 。与o-GkNAe在多种细胞内蛋白中的存在一致，O-GlcNAc 酶似乎在多种疾病，包括II型糖尿病17，211、入019，17，241和癌症1181的病原 中有作用。尽管O-GlcNAc酶在早些时候就已被分离111，121，但大约20 年后人们才理解其从蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基上切割O-GlcNAc 的生物化学功能131。最近O-GlcNAc酶已被克隆1151、部分表征161， 并被揭示具有另外的作为组蛋白乙酰基转移酶的活性141。然而，对此 酶的催化机理人们了解很少。另外两个基因，HEXA和HEXB，编码催化从复合糖上水解切割 末端P-N-乙酰葡糖胺残基的酶。HEXA和HEXB的基因产物分别主 要产生两种二聚同工酶，即氨基己糖酶A和氨基己糖酶B。氨基己糖 酶A (ap)是一种异型二聚同工酶，由一个a亚单位和一个(3亚单位 组成。氨基己糖酶B (PP)是一种同型二聚同工酶，由两个p亚单位 组成。两种亚单位a-和j3-具有高度的序列同源性。这两种酶都被归类于糖基水解酶家族20的成员，并通常位于溶酶体中。这些溶酶体p-氨基己糖酶的适当发挥作用对人类生长有关键的作用，不幸的基因 病_一分别由氨基己糖酶A和氨基己糖酶B的机能障碍引起的贴撒 斯症(Tay-Sach's disease)和山德霍夫病——更强调了这一事实[251。 这些酶的缺乏引起糖脂和复合糖在溶酶体内的累积，导致神经损伤和 变形。在有机体水平上的神经节苷脂的累积的有害作用还未被发现 网 由于这些P-N-乙酰基-葡萄糖胺酶的生物学重要性，糖苷酶小分 子抑制剂|27-3()1作为阐明这些酶在生物学过程中的作用的工具以及在 开发潜在的治疗应用方面受到了很大的重视[311。使用小分子控制糖苷 酶的功能在多个方面优于基因剔除研究，包括快速改变剂量或全部取 消治疗的能力。然而，在开发用于阻断哺乳动物糖普酶——包括O-GlcNAc 酶_ _作用的抑制剂的过程中 一 个重大挑战是存在于高等真核生物 的组织中大量的功能相关的酶。因此，在研究一种特定酶的细胞学和 有机体生理学功能时，非选择性抑制剂的用途是复杂的，因为这种对 功能上相关的酶的伴发抑制产生了复杂的表型。在P-N-乙酰葡萄糖胺 酶的例子中，阻断O-GlcNAc酶功能的现有化合物是非特异性的并且 有效抑制溶酶体P-氨基己糖酶。至今还没有已知的具有对核质 O-GkNAc酶优于对溶酶体J3-氨基己糖酶的选择性的有效的抑制剂。一些更好被表征的P-N-乙酰基-葡萄糖胺酶的抑制剂有链脲佐 菌素(STZ) 、 2'-曱基-a-D-吡喃葡萄糖苷-[2，l-d-A2'-噻唑啉(NAG-噻唑啉)和O- (2-乙酰氨基-2-脱氧-D-吡喃葡糖基二烯)氨基N-苯基 氨基曱酸酯(PUGNAc)7，32-351，这些抑制剂曾被用于研究细胞和组 织内O-GlcNAc的翻译后修饰。由于STZ对P-胰岛细胞具有极有害的作用，其早已被用作致糖尿 病的化合物361。 STZ通过使细胞DNA的烷基化[36，37和产生包括一氧 化氮的自由基种类1381施加其细胞毒性。所导致的DNA链断裂损伤促 进了聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP ) |391的活化，净效果是细胞NAD+ 水平的耗尽并最终导致细胞死亡[4()，411。其他研究者提出了另一种观 点，认为STZ的毒性是在P-胰岛细胞中高度表达的O-GlcNAc酶不可逆抑制的结果|32，421。然而，这种假设曾被两个独立的研究小组质疑'43，441 。由于细胞中蛋白质上O-GlcNAc水平随多种细胞应激形式增加 |45|，看起来STZ导致增加的蛋白质O-GlcNAc修饰水平是通过引起 细胞应激而不是通过对O-GlcNAc酶的任何特定和直接的作用。事实 上，Hanover和他的同事曾表明STZ作为差的并对O-GlcNAc酶有些 选择性的抑制剂发挥作用l本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有化学通式（Ⅰ）的化合物及其可药用的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↓［３］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］选自支链烷基链、无支链烷基链、环烷基、芳香基、醇、醚、胺、取代或未取代的氨基甲酸酯、取代或未取代的脲、酯、酰胺、醛、羧酸，及其含有杂原子的衍生物，其中所述的酯和酰胺可以包含一个酰基基团，该酰基基团选自支链烷基链、无支链烷基链、环烷基、芳香基，及其杂原子衍生物，并且；其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］是ＣＨ↓［２］、ＣＨＲ↓［１］、ＮＨ、ＮＲ↓［１］或任何杂原子，并且Ｒ↓［１］选自Ｈ、醚、胺、支链烷基链、无支链烷基链、环烷基、芳香基，及其杂原子衍生物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D沃卡多，G惠特沃斯，M莫考雷，
申请(专利权)人：西蒙弗雷瑟大学，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。