喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中各Ｘ↑［１］、ｐ、Ｒ↑［１］、ｑ、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、环Ａ、ｒ和Ｒ↑［６］具有本说明中前述的任何意义；它们的制备方法、含有它们的药用组合物及其在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物方面的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喹啉衍生物本专利技术涉及某些新的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，它们具 有抗癌活性，并因而用于治疗人或动物体的方法。本专利技术还涉及制备 所述会啉书f生物、含有它们的药用组合物的方法，和它们在治疗方法， 例如，在制备用于预防或治疗温血动物，例如人的癌症，包括用于治 疗预防或治疗实体瘤疾病的药物中的用途。当前，对发现于细胞增殖性疾病，例如，银屑病和癌症的异常细胞生长的许多治疗方案利用抑制DNA合成的化合物。这类化合物一 般对细胞是有毒的，但它们对快速分裂细胞，例如，肿瘤细胞的毒作 用可能是有益的。不经抑制DNA合成的机理起作用的抗癌药剂的供 选择的途径是能显示出增强作用的选择性。真核细胞不断响应许多不同的细胞外信号，其能产生生物体内的 细胞间的通讯。这些信号调节细胞中的大量物理响应，包括增殖、分 化、凋亡和能动性。细胞外信号呈多种不同的可溶性因子，包括生长 因子及旁分泌、自分泌和内分泌因子形式。经结合到特定的跨膜受体， 生长因子配体将细胞外信号传达到细胞内信号通道，从而使个别细胞 响应细胞外信号。许多这些信号转导过程采用涉及特异性激酶和磷酸 酶的蛋白磷酸化的可逆过程。因为磷酸化是信号转导过程中如此重要的调节机制，该过程中的 异常导致细胞分化、转化和生成的异常就不会令人惊讶了。例如，已 经发现，由于一部分细胞DNA转化为癌基因，细胞可能变成癌性的。 几种这类癌基因编码作为生长因子受体的蛋白，例如，酪氨酸激酶。 酪氨酸激酶也可突变为组成型活性形式，从而转化为多种人体细胞。 作为选择，正常酪氨酸激酶的过表达也可产生异常的细胞增殖。酪氨酸激酶可分成两组受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。 已经鉴别人体基因组中的约90种酪氨酸激酶，其中约60种属于受体 型，约30种属于非受体型。根据它们所结合的生长因子家族，这些激 酶可被分类为20种受体酪氨酸激酶亚科，并分类为IO种非受体酪氨酸 激酶亚科(Robinson等，Oncogene, 2000,15548-5557)。分类包括EGF 家族的受体酪氨酸激酶，例如，EGF、 TGFoc、 Neu和erbB受体，胰岛 素家族的受体酪氨酸激酶，例如，胰岛素和IGF1受体和与胰岛素有关 的受体(IRR)和m类家族的受体酪氨酸激酶，例如，血小板衍生的生长 因子(PDGF)受体酪氨酸激酶，例如，PDGFa和PDGFP受体，干细胞 因子受体酪氨酸激酶(SCFRTK， 一般称为c-Kit)，与fms有关的酪氨酸 激酶3 (Flt3)受体酪氨酸激酶和菌落刺激的因子1受体(CSF-1R)酪氨酸 激酶。已经发现，这类突变或过表达形式的酪氨酸激酶存在于大部分常 见癌症，例如，白血病、乳腺癌、前列^^癌、非小细胞肺癌(NSCLC) 包括肺的腺样癌和鳞状细胞癌、胃肠癌包括结肠、直肠和胃癌、膀胱 癌、食管癌、卵巢癌和胰腺癌。随着更多的人肿瘤组织被测试，希望 进一步确定酪氨酸激酶的普遍流行和相关性。例如，已经表明，EGFR 酪氨酸激酶突变和/或过表达于几种人癌，包括肺、头和颈、胃肠道、 乳房、食管、卵巢、子宫、膀胱和曱状腺肿瘤中。血小板衍生的生长因子(PDGF)是连接组织细胞和其它细胞类型 的主要有丝分裂原。包含PDGFa和PDGF(3受体同工型的PDGF受体 在血管疾病(例如，动脉粥样硬化和再狭窄，例如，在球嚢血管成形术 和心脏动脉搭桥手术后的再狭窄进程)中表现出增加的活性。也在其它 细胞增殖性疾病，例如，纤维变性疾病(例如，肾纤维化、肝》更化、肺 纤维化和多嚢肾发育异常)、肾小球肾炎、炎性疾病(例如，类风湿性 关节炎和炎性肠疾病)、多发性硬化、4艮屑病、皮肤超敏反应、变应性 嗜喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性^见网膜病变和糖尿病性肾病中 观察这类增强的PDGF受体激酶活性。PDGF受体也可通过细胞生长的自分泌刺激促成癌和白血病中的 细胞转变。已经表明，PDGF受体激酶突变和/或过表达于几种人癌， 包括突变和/或过表达于肺(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、胃肠道(例 如，结肠、直肠和胃肿瘤)、前列腺、乳房、肾、肝、脑(例如，成胶 质细胞瘤)、食管、卵巢、胰腺和皮肤(例如，隆凸性皮肤纤维瘤)，和 突变和/或过表达于白血病和淋巴瘤，例如，慢性髓性白血病(CML)、 慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和多发 性骨髓瘤。经PDGF受体酪氨酸激酶的增强的细胞信号可促成多种细 胞作用，包括细胞增殖、细胞运动和侵入、细胞渗透和细胞凋亡。因此，期待PDGF受体激酶的拮抗活性有益于治疗多种细胞增殖 性疾病，例如，癌，尤其有益于抑制肿瘤生长和转移并有益于抑制白 血病的发展。此外，PDGF涉及血管生成、形成新血管的过程，这对持续的肿 瘤生长是关键的。正常地，血管生成在例如，胚胎发育、创伤愈合和 女性生殖功能的几种要素的进程中起重要作用。然而，不受欢迎的或 病态的血管生成已经涉及多种疾病状态，包括糖尿病性-f见网膜病变、 银屑病、癌、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波济氏肉瘤和血管瘤。 通过促进内皮细胞生长刺激血管生成。已经鉴别具有体外内皮细胞生 长促进活性的几种多肽，包括酸性和碱性纤维原细胞生长因子(aFGF 和bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。借助于其受体的有限的表达， 与FGF和bFGF的相比，VEGF的生长因子活性相对特异性地针对内 皮细胞。新近的迹象表明，VEGF是正常和病态的血管生成和血管渗 透性的重要的刺激物。这种细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶 表达和迁移诱导血管萌发表型，随后这导致毛细管的形成，毛细管促 进具有病理性血管生成的特征的高渗透性不成熟血管网络的形成。结 合VEGF的受体酪氨酸激酶(RTK)亚家族包括含有激酶插入结构域的 受体KDR (也称为Flk-l)、 /ms样酪氨酸激酶受体Flt-l和>w才羊酪氨 酸激酶受体Flt-4。这两种相关的RTK,即Flt-l和KDR，已经表现出以高亲合力结合VEGF。因此，希望VEGF的拮抗活性有益于治疗涉及血管生成和/或增加 的血管渗透性的多种疾病状态，例如，癌，尤其是抑制肿瘤的发展。已知具有PDGF受体激酶抑制活性的几种化合物正向临床发展。 称为伊马替尼的2-苯胺基嘧咬衍生物(STI571; Nature Reviews, 2002, L 493-502; Gancer Research, 1996, 56, 100-104)已经表现出抑制PDGF受 体激酶活性，尽管它的目前针对CML治疗的临床用途基于其作为 BCR- ABL激酶抑制剂的额外的活性。通过将人成胶质细胞瘤系U343 和U87注射入纟果鼠大脑，STI571抑制成胶质细胞瘤的生长(Cancer Research, 2000, ^5143-5150)。该化合物还抑制隆凸性皮肤纤维瘤细 胞培养的体内生长(Cancer Research, 2001， ^5778-5783)。基于化合物 的PDGF受体激酶抑制活性，对成胶质细胞瘤和对前列腺癌进行临床 试验。正研究其它几种PDGF受体激酶抑制剂，包括会啉、喹唑啉和 "lr喔啉书亍生物(Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15, 229-235)。从国际专利申本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ喹啉衍生物或其药学上可接受的盐　＊＊＊　Ⅰ　其中Ｘ↑［１］是Ｏ或Ｎ（Ｒ↑［７］），其中Ｒ↑［７］是氢或（１－８Ｃ）烷基；　ｐ是０、１、２或３；　各Ｒ↑［１］基团，可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟 基、巯基、氨基、羧基、（１－６Ｃ）烷氧基羰基、氨基甲酰基、（１－８Ｃ）烷基、（２－８Ｃ）链烯基、（２－８Ｃ）炔基、（１－６Ｃ）烷氧基、（２－６Ｃ）链烯氧基、（２－６Ｃ）炔氧基、（１－６Ｃ）烷硫基、（１－６Ｃ）烷基亚硫酰基、（１－６Ｃ）烷基磺酰基、（１－６Ｃ）烷基氨基、二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基、Ｎ－（１－６Ｃ）烷基氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基甲酰基、Ｎ－（１－６Ｃ）烷基氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－二－［（１－６Ｃ）烷基］氨磺酰基、（２－６Ｃ）烷酰基、（２－６Ｃ）烷酰基氨基和Ｎ－（１－６Ｃ）烷基－（２－６Ｃ）烷酰基氨基，　或选自下式的基团：　Ｑ↑［１］－Ｘ↑［２］－　其中Ｘ↑［２］选自Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、Ｎ（Ｒ↑［８］）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ↑［８］）、Ｎ（Ｒ↑［８］）ＣＯ、ＯＣ （Ｒ↑［８］）↓［２］和Ｎ（Ｒ↑［８］）Ｃ（Ｒ↑［８］）↓［２］，其中各Ｒ↑［８］是氢或（１－８Ｃ）烷基，和Ｑ↑［１］是芳基、芳基－（１－６Ｃ）烷基、（３－８Ｃ）环烷基、（３－８Ｃ）环烷基－（１－６Ｃ）烷基、（３－８Ｃ）环烯基、（３－８Ｃ）环烯基－（１－６Ｃ）烷基、杂芳基、杂芳基－（１－６Ｃ）烷基、杂环基或杂环基－（１－６Ｃ）烷基，　其中Ｒ↑［１］取代基中的任何芳基、（３－８Ｃ）环烷基、（３－８Ｃ）环烯基、杂芳基或杂环基任选带有１、２或３个可相同或不同的选自以下的取代基 ：卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、（１－８Ｃ）烷基、（２－８Ｃ）链烯基、（２－８Ｃ）炔基、（１－６Ｃ）烷氧基、（２－６Ｃ）链烯氧基、（２－６Ｃ）炔氧基、（１－６Ｃ）烷硫基、（１－６Ｃ）烷基亚硫酰基、（１－６Ｃ）烷基磺酰基、（１－６Ｃ）烷基氨基、二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基、（１－６Ｃ）烷氧基羰基、（２－６Ｃ）烷酰基、（２－６Ｃ）烷酰基氧基、Ｎ－（１－６Ｃ）烷基氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基甲酰基、（２－６Ｃ）烷酰基氨基、Ｎ－（１－６Ｃ）烷基－（２－６Ｃ）烷酰基氨基、Ｎ－（１－６Ｃ）烷基脲基、Ｎ′－（１－６Ｃ）烷基脲基、Ｎ′，Ｎ′－二－［（１－６Ｃ）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：FH琼格，P普尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]