喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物及其互变异构体，其中Ｒ选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和烯丙基；Ｒ选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和ＯＣＨ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ］，其中Ｘ＝０－２，Ｙ＝１－３，前提是Ｘ＋Ｙ＝３；Ｒ″选自氢原子、氟和氯，其条件是当Ｒ′是氟时Ｒ″是氟或氯；Ｒ↓［４］选自氢原子和药用无机及有机阳离子；Ｒ↓［５］选自乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴、三氟甲基、ＯＣＨ↓［Ｘ］Ｆ↓［Ｙ］或ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［Ｘ］Ｆ↓［Ｙ］，其中ｘ＝０－２，ｙ＝１－３，条件是ｘ＋ｙ＝３；Ｒ↓［６］是氢；或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起是亚甲二氧基。本发明专利技术还涉及含通式（Ⅰ）化合物及药用载体的药物组合物；还包括制备式（Ⅰ）化合物的方法，及治疗哺乳动物患有的自身免疫和病理性炎症引起的疾病的方法，该方法中给哺乳动物使用式（Ⅰ）的化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的取代的喹啉-3-甲酰胺衍生物，它们的制备方法，含它们的组合物和在临床上用于治疗自身免疫疾病(例如多发性硬化、胰岛素依赖型糖尿病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠疾病和牛皮癣导致的疾病，和病理炎性疾病扮演重要角色的疾病例如哮喘、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默症)的方法和用途。更具体地说，本专利技术涉及适合治疗例如多发性硬化和其症状的新的喹啉衍生物。MS是在西欧和北美的青年中最常见的获得性神经性疾病。与此年龄组中其它神经性疾病比较，它造成更多的丧失能力和财政损失，无论在失去收入还是在医疗保健方面。在美国约有250000例MS患者。虽然MS的起因是未知的，但是脑成像学、免疫学和分子生物学的进展增加了研究者对此疾病的了解。目前已有几种治疗方法用于治疗MS，但是没有一种治疗方法显示出令人满意的治疗效果。目前MS的治疗方法分为三类急重性治疗，进行性疾病的调节和特殊症状的治疗。MS影响中枢神经系统和参与脱髓鞘作用，即髓磷脂鞘损失而轴突被保存。髓磷脂鞘提供的分离物质可以快速传导神经冲动。据信，在脱髓鞘中，此特性消失。虽然MS的病理机制是未知的，几种证据显示了脱髓鞘作用有免疫病理学基础。病理损害、斑块是活性细胞例如巨噬细胞和活性T细胞(2)免疫浸润的特征表现。在美国专利4547511中和在美国专利4738971中和在EP59698中，要求权利保护作为细胞介导免疫增强剂的N-芳基-1,2-二氢-4-取代的-1-烷基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺的一些衍生物。已知罗喹美克(《默克索引》第12版，8418页；Linomide、LS2616、N-苯基-N-甲基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺)属于此类化合物。罗喹美克据报道具有多发免疫调节活性，但不具有通常的免疫抑制作用(3-12)。 此外，在美国专利5580882中要求权利保护喹啉-3-甲酰胺衍生物用于与MS相关的病症的治疗。特别优选的化合物是罗喹美克。在美国专利5594005中要求权利保护喹啉-3-甲酰胺衍生物用于Ⅰ型糖尿病的治疗。特别优选的化合物是罗喹美克。在WO95/24195中要求权利保护喹啉-3-甲酰胺衍生物用于炎性肠疾病的治疗。特别优选的化合物是罗喹美克或它的盐。在WO95/24196中要求权利保护喹啉-3-甲酰胺衍生物用于牛皮癣的治疗。特别优选的化合物是罗喹美克或它的盐。在临床实验中中比较罗喹美克和安慰剂，据报道罗喹美克在MS(13,14)相关病症的治疗方面有发展前途。但是，罗喹美克有很多缺点。例如，在对大鼠的实验中发现致畸反应，和在人体中诱导剂量限制副反应，例如流感样综合症，这些缺点限制了该化合物用于临床的潜力。另外，在WO92/18483中要求权利保护以RAS(O)n-基团(RA=低级烷基或芳基；n=0-2)在6-位取代的喹啉衍生物，其具有免疫调节性、抗炎性和抗癌作用。上面特别描述的变换，即类型和样式，在先有技术中的化合物不包括在本专利技术的范围内。专利技术详述本专利技术的首要目的是提供新的喹啉化合物，其有很好的药物特性，在试验模型中有很高的潜力和低水平的副作用，在对于自身免疫和病理炎性疾病的治疗中是有价值的。此种疾病的实例为多发性硬化、胰岛素依赖型糖尿病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠疾病和牛皮癣和其中炎性为主要症状的疾病例如哮喘、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默症。更具体的说，本专利技术涉及适合于治疗例如多发性硬化及其症状的新的喹啉衍生物。本文所用术语“治疗”是指预防和缓解疾病症状。令人惊奇地发现通式(Ⅰ)的新的化合物有意外的效果和特别是对于自身免疫和炎性疾病的治疗有效和有特异性 其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和烯丙基；R’选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy，其中x=0-2,y=1-3，前提是x+y=3；R”选自氢、氟和氯，其前提是只有当R’选自氟和氯时，R”选自氟和氯；R4选自氢和可药用无机阳离子，例如钠、钾和钙，和有机阳离子如单乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、吗啉等；R5选自乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy，和OCH2CHxFy其中x=0-2,y=1-3，前提是x+y=3；R6是氢；或R5和R6一起是亚甲二氧基。通式(Ⅰ)的化合物可能存在不同互变异构形式，并且所有形式都包括在本专利技术中。在本专利技术优选实施方案中R4选自氢或钠，R5选自乙基、甲氧基、氯和三氟甲基，R5和R4一起为亚甲二氧基，R选自甲基和乙基，R’选自甲氧基、氟、氯和三氟甲基，当R”是氢和R”选自间-和对位-氟的前提是R’是邻位-氟。本专利技术最优选的通式(Ⅰ)的化合物是N-乙基-N-(3-氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-乙基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-乙基-N-(3-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-乙基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-甲基-N-(2-氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5,6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，N-甲基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-三氟甲基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。几种人类自发地自身免疫疾病有实验模型，其在某些实验动物中自发地发生或可以通过以来自靶器官的特异抗原免疫接种实验动物。实验用自身免疫脑脊髓炎(EAE)作为中枢神经系统(CNS)的自身免疫炎性疾病模型被极广泛的用于人类疾病多发性硬化模型。Ⅱ型自身免疫胶原可以实验性地诱发某些小鼠或大鼠株，并可以导致多发性关节炎。胶原诱发关节炎通常与人类风湿性关节炎具有某些共同特征。人类哮喘的特点是通过一定范围的化学和物理刺激增加了呼吸道的反应性。现在被广泛接受的观点是从炎性细胞例如活化的噬酸性细胞中释放出产物，损伤上皮完整性和促进支气管的超反应性。卵白蛋白(OA)-诱发肺炎的鼠模型通过淋巴细胞和噬酸细胞流入支气管腔的临时调节来控制。罗喹美克被发现在不同的种类的猎犬中诱发警犬疼痛综合症(BPS)(15,16)。此疾病通过临床和实验室证明，BPS是人类通过罗喹美克引起的流感样综合症模型。在小鼠中检测了通式(Ⅰ)化合物对自身免疫脑脊髓炎(aEAE)急本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物及其任何互变异构体：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和烯丙基；Ｒ′选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和ＯＣＨ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ］；其中ｘ＝０－２，ｙ＝１－３，条件是ｘ＋ｙ ＝３；Ｒ″选自氢、氟和氯，其条件是当Ｒ′选自氟和氯时，Ｒ″选自氟和氯；Ｒ↓［４］选自氢和药用无机和有机阳离子；Ｒ↓［５］选自乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴、三氟甲基、ＯＣＨ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ］和ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［ ｘ］Ｆ↓［ｙ］其中ｘ＝０－２，ｙ＝１－３，条件是ｘ＋ｙ＝３；Ｒ↓［６］是氢；或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起形成亚甲二氧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SE 1998-7-15 9802549-71．通式(Ⅰ)的化合物及其任何互变异构体 其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和烯丙基；R′选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy；其中x=0-2,y=1-3，条件是x+y=3；R″选自氢、氟和氯，其条件是当R′选自氟和氯时，R″选自氟和氯；R4选自氢和药用无机和有机阳离子；R5选自乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴、三氟甲基、OCHxFy和OCH2CHxFy其中x=0-2,y=1-3，条件是x+y=3；R6是氢；或R5和R6一起形成亚甲二氧基。2．权利要求1的化合物，其中药用无机阳离子选自钠离子、钾离子和钙离子，而有机阳离子选自单乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、吗啉等。3．权利要求1或2的化合物，其中R5选自乙基、甲氧基、氯和三氟甲基。4．权利要求1或2的化合物，其中R5和R6一起形成亚甲二氧基。5．上述权利要求的任一化合物，其中R选自甲基和乙基。6．上述权利要求的任一化合物，其中当R″是氢原子时，R’是甲氧基、氟、氯和三氟甲基。7．上述权利要求的任一化合物，其中R”是间位-和对位-氟，其前提是R′是邻位-氟。8．权利要求1或2的化合物，其是N-乙基-N-(3-氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。9．权利要求1或2的化合物，其是N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。10．权利要求1或2的化合物，其是N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。11．权利要求1或2的化合物，其是N-乙基-N-(3-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-乙基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。12．权利要求1或2的化合物，其是N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。13．权利要求1或2的化合物，其是N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。14．权利要求1或2的化合物，其是N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5,6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。15．上述任一项权利要求所述的化合物用作治疗剂。16．含有通式(Ⅰ)的化合物作为活性成分和药用载体的药物组合物。17．权利要求16的药物组合物，其中含有其它药物活性物质。18．权利要求16或17的药物组合物用作治疗剂，其中活性物质的日剂量是0.0005mg/kg至约10mg/kg体重，特别是0.005至1mg/kg体重。19．通式(Ⅰ)的化合物的制备方法，其中R、R′、R″、R4、R5和R6定义如上，该方法包括(A)式(Ⅱ)的喹啉羧酸的酯衍生物与通式(Ⅲ)的苯胺在适宜的溶剂如甲苯、二甲苯等中反应， 或(B)通式(Ⅳ)的喹啉羧酸与通式(Ⅲ)的苯胺反应， 该反应中使用适宜的偶合试剂，优选碳二亚胺或亚硫酰氯，在三乙胺和适宜溶剂如二氯甲烷的存在下进行。20．治疗患有病理性炎症和自身免疫性疾病的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物使...

【专利技术属性】
技术研发人员：A布杰克，S杰恩森，T费希，G赫德伦德，
申请(专利权)人：活跃生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]