喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物及其互变异构体、光学异构体和外消旋体，其中Ｒ选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基；Ｒ′选自氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和ＯＣＨ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ］；Ｒ″选自氢原子和氟，其条件是当Ｒ′是氟时Ｒ″是氟，并还假设当Ｒ’和Ｒ″都是氢原子时，Ｒ不是甲基；Ｒ↓［４］选自氢原子和药用无机及有机阳离子；Ｒ↓［５］选自甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、ＭｅＳＯ、ＥｔＳＯ、ＭｅＳＯ↓［２］和ＥｔＳＯ↓［２］；其中ｘ＝０－２，ｙ＝１－３，条件是ｘ＋ｙ＝３；而Ｍｅ是甲基，Ｅｔ是乙基，Ｐｒ是丙基而Ｂｕ是丁基。本发明专利技术还涉及含通式（Ⅰ）化合物及药用载体的药物组合物。还包括制备式（Ⅰ）化合物的方法，及治疗哺乳动物患有的自身免疫和病理性炎症引起的疾病的方法，该方法中给哺乳动物使用式（Ⅰ）的化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及5-位带有硫代取代基的新的喹啉衍生物，涉及其制备方法、含有它们的组合物以及其临床治疗自身免疫疾病如多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠疾病和牛皮癣导致的疾病、及病理性炎症扮演重要角色的疾病如哮喘、动脉硬化、中风和早老性痴呆的方法和用途。具体地讲，本专利技术涉及适于治疗如多发性硬化及其症状的新的喹啉衍生物。
技术介绍
自身免疫疾病如多发性硬化(MS)、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、炎性肠疾病(IBD)和牛皮癣表示被身体的免疫系统攻击，其本质上可能是系统性的，或者也可针对体内的个体器官。它们似乎是免疫系统出错的疾病，且其由介导保护的功能变为攻击者(1)。MS是西欧和北美年轻人最常见的获得性神经性疾病。与此年龄段其它任何神经性疾病比较，它造成了更多的残疾和财政损失，不论是失去收入还是医疗保健方面。在美国MS的病例约有250000。虽然MS的病因尚不清楚，在大脑成象、免疫学和分子生物学方面的进步，增加了研究人员对此疾病的了解。目前常规用来治疗MS的有几种疗法，但是没有一种治疗已显示了优异的治疗效果。本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物及其任何互变异构体、光学异构体和外消旋体： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基； Ｒ′选自氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和ＯＣＨ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ］； Ｒ″选自氢原子和氟，其条件是当Ｒ′是氟时Ｒ″是氟，并还假设当Ｒ和Ｒ″都是氢原子时，Ｒ不是甲基； Ｒ↓［４］选自氢原子和药用无机及有机阳离子； Ｒ↓［５］选自甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、ＭｅＳＯ、ＥｔＳＯ、ＭｅＳＯ↓［２］和ＥｔＳＯ↓［２］； 其中ｘ＝０－２， ｙ＝１－３，条件是 ｘ＋ｙ＝３；而 ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SE 1998-7-15 9802550-51．通式(Ⅰ)的化合物及其任何互变异构体、光学异构体和外消旋体 其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基；R′选自氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy；R″选自氢原子和氟，其条件是当R′是氟时R″是氟，并还假设当R和R″都是氢原子时，R不是甲基；R4选自氢原子和药用无机及有机阳离子；R5选自甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、MeSO、EtSO、MeSO2和EtSO2；其中x=0-2，y=1-3，条件是x+y=3；而Me是甲基，Et是乙基，Pr是丙基而Bu是丁基。2．权利要求1的化合物，其中药用无机阳离子选自钠离子、钾离子和钙离子，而有机阳离子选自单乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、吗啉等。3．权利要求1和2的化合物，其中Rs选自甲硫基和乙硫基。4．权利要求1和2的化合物，其中当R′和R″至少一个不是氢原子时，R是甲基。5．权利要求1和2的化合物，其中R是乙基或丙基，而R′和R″都是氢原子。6．权利要求1、2、3和5的化合物，其特征是N-正丙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。7．权利要求1、2、3和4的化合物，其特征是N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。8．权利要求1、2、3和4的化合物，其特征是N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。9．权利要求1、2、3和4的化合物，其特征是N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。10．权利要求1、2和5的化合物，其特征是N-正丙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。11．上述任一项权利要求所述的化合物用作治疗剂。12．含有通式(Ⅰ)的化合物作为活性成分和药用载体的药物组合物。13．权利要求12的药物组合物，其中含有其它药物活性物质。14．权利要求12和13的药物组合物用作治疗剂，其中活性物质的日剂量是0.0005mg/kg至约10mg/kg体重，特别是0.005至1mg/kg体重。15．通式(Ⅰ)的化合物的制备方法，其中R、R′、R″、R4和R5定义如上(A)式(Ⅱ)的喹啉甲酸的酯衍生物与苯胺在适宜的溶剂如甲苯、二甲苯等中反应， 或(B)通式(Ⅳ)的喹啉甲酸与通式(Ⅲ)的苯胺反应， 该反应中使用适宜的偶联试剂，优选碳二亚胺或亚硫酰氯，在三乙胺和适宜溶剂如二氯甲烷的存在下进行。16．治疗患有病理性炎症和自身免疫性疾病的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物使用通...

【专利技术属性】
技术研发人员：A比约克，S约恩松，T菲克斯，G赫德伦德，
申请(专利权)人：活跃生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]