喹啉衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ选自乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和烯丙基；Ｒ↓［４］选自氢及可药用无机和有机阳离子；Ｒ↓［５］选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，ＣＦ↓［３］和ＯＣＨ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ］，其中ｘ＝０－２，ｙ＝１－３，条件是ｘ＋ｙ＝３；Ｒ↓［６］是氢；或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起形成亚甲基二氧基；以及它们的任意互变异构体。本发明专利技术还涉及含有通式（Ⅰ）化合物和可药用载体的药物组合物。本发明专利技术还包括制备通式（Ⅰ）化合物的方法，以及通过给患有自身免疫疾病和病理炎症的哺乳动物施用式（Ⅰ）化合物来治疗所说疾病的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新喹啉衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物，以及它们用于临床治疗自身免疫引起的疾病的方法和用途，所说疾病包括脑脊髓多发性硬化，依赖胰岛素性糖尿病，全身性红斑狼疮，风湿性关节炎，发炎性肠病和牛皮癣，更有甚者是生理炎症起主要作用的疾病，如哮喘，动脉粥样硬化，中风和阿尔茨海默病。更具体地，本专利技术涉及适于治疗，例如，多发性硬化及其表现的新喹啉衍生物。
技术介绍
自身免疫病，例如，脑脊髓多发性硬化(MS)，依赖胰岛素性糖尿病(IDDM)，全身性红斑狼疮(SLE)，风湿性关节炎(RA)，发炎性肠病(IBD)和牛皮癣，表示身体的免疫系统受到攻击，这个免疫系统可以是全身性的，也可以是身体内的单个器官。这些疾病显然是由于免疫系统出现故障，取代了调节保护功能，成为侵入者(1)。MS是西欧和北美地区年轻成年人中最常见的获得性神经病。这意味着在收入和医护方面比患有其他任何神经病的同龄组来说将失去更多的能力和财力。在美国约有250,000个MS病例。尽管MS的病因还不知道，但脑成像学，免疫学和分子生物学的发展增加了研究者对该病的了解。现在已有一些疗法用于治疗MS，但是还没有一种单一的方法能够非常有效地治疗MS。目前治疗MS的方法可分为三类治疗急性恶化，调整进行性疾病和治疗具体的综合征。MS影响中枢神经系统并涉及脱髓鞘过程，即失去髓鞘而留下轴索。髓鞘可以获得能使神经脉动迅速传导的隔离材料。显然，在脱髓鞘作用中将失去这种特性。尽管负责MS的生理机理还不被人们了解，但一些证据表明，脱髓鞘作用具有免疫生理学基础。生理上的损害，血小板，是以免疫学活性细胞如巨噬细胞和活化的T细胞(2)的浸润为特征。在美国专利4,547,511,4,738,971和EP 59,698中专利技术者要求保护N-芳基-1,2-二氢-4-取代的-1-烷基-2-氧-喹啉-3-甲酰胺作为细胞调节的免疫性的增强子。 该化合物被称为罗喹美克(Merck Index 12th Ed.,No.8418;Linomide_,LS2616,N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧-喹啉-3-甲酰胺)，属于这类化合物。已有报道称罗喹美克具有多种免疫调节活性，而且不伴随普遍存在的免疫抑制(3-12)。在美国专利5,580,882中专利技术者要求保护喹啉-3-甲酰胺衍生物用于治疗MS相关疾病。特别优选的化合物是罗喹美克。在美国专利5,594,005中专利技术者要求保护喹啉-3-甲酰胺衍生物用于治疗Ⅰ型糖尿病。特别优选的化合物是罗喹美克。在WO95/24195中专利技术者要求保护喹啉-3-甲酰胺衍生物用于治疗IBD。特别优选的化合物是罗喹美克或其盐。在WO95/24196中专利技术者要求保护喹啉-3-甲酰胺衍生物用于治疗牛皮癣。特别优选的化合物是罗喹美克或其盐。罗喹美克与安慰剂的对比临床试验表明，罗喹美克可以治疗MS(13,14)相关疾病。罗喹美克仍有一些缺点，比如，已经发现它使鼠产生畸形，以及对人有剂量极限副作用，例如流感类综合征，这阻碍了该化合物发挥其全部临床优势。此外，在WO92/18483中专利技术者要求保护在6位被RAS(O)n基团(RA=低级烷基或芳基；n=0-2)取代的喹啉衍生物，其具有免疫调节性，抗炎和抗癌作用。上面具体提到的化合物取代过程，即类型和组合，将它们置于本专利技术范围之外。专利技术之描述本专利技术的主要目的是提供结构上新的喹啉化合物，其优点在于在药理学方面，对于实验模型它有很高的效力，而副作用却很小，因此被认为对治疗自身免疫疾病和生理炎症很有价值。所说疾病的实例包括多发性硬化，依赖胰岛素性糖尿病，全身性红斑狼疮，风湿性关节炎，发炎性肠病和牛皮癣，以及其他炎症起主要作用的疾病，如哮喘，动脉粥样硬化，中风和阿尔茨海默病。更具体地，本专利技术涉及适于治疗，例如，多发性硬化及其表现的新喹啉衍生物。现在，我们惊喜地发现通式(Ⅰ)新化合物在治疗患有自身免疫疾病和炎症的个体方面有意想不到的效果和专门性， 其中R选自乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和烯丙基；R4选自氢及可药用无机阳离子，如钠、钾和钙离子，及有机阳离子，如一乙醇胺，二乙醇胺，二甲氨基乙醇，吗啉等；R5选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，CF3和OCHxFy，其中x=0-2,y=1-3，条件是x+y=3；R6是氢；或R5和R6一起形成亚甲基二氧基。通式(Ⅰ)化合物可以各种不同的互变异构体形式存在，本专利技术包括所有这些异构体。在本专利技术优选方案中，R4是氢或钠离子，R5是乙基，甲氧基，氯或溴，R5和R6一起形成亚甲基二氧基，及R是乙基或正丙基，特别是乙基。人体一些自身免疫病具有的实验模型同时出现在某些实验室动物的菌株中，或者通过用来自靶器官的具体抗原进行免疫作用而在实验室动物中诱导产生。作为中枢神经系统(CNS)自身免疫炎症疾病的实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)已经最广泛地被用作人体多发性硬化模型。对Ⅱ型胶原的自身免疫性可以通过实验引入到小鼠或大鼠的菌株上，并且可以导致多动脉炎加重。胶原引起的关节炎有一些与人体风湿性关节炎共同的特性。人哮喘的标识是气管对化学和物理刺激的反应增加。现在人们已经广泛接受这个观点，从发炎细胞如活化的嗜曙红细胞释放的产物折中地对待上皮的完整性并促进支气管超强地反应。卵清蛋白(OA)诱发肺炎的鼠模型可以通过临时调整的淋巴细胞和嗜曙红细胞的流入支气管腔来支配。已经发现，罗喹美克可以使不同品种的长耳短腿小猎犬诱发犬痛综合征(Beagle Pain Syndrome(BPS))(15,16)。该病是针对罗喹美克诱发的人流感类综合征而对BPS模型进行临床和实验室表现调整的反映。通式(Ⅰ)化合物对小鼠EAE的抑制能力经过了测定。罗喹美克被用于对照组治疗，并在5mg/kg剂量时表现出70％的抑制能力。在喹啉环的5位引入适当取代基，如5-氯可以得到令人惊喜和意想不到的结果。与罗喹美克相比，本化合物的效力增加了100倍。6、7和8位的取代作用只产生活性较小的化合物。总之，通过EAE抑制作用EAE的活性随着取代位置逐级递减5＞6＞＞7=8。5位取代的效果可以根据生化原理很好理解。而且，甲酰胺氮上的甲基被乙基或其他长至丙基或丁基的烷基替代的结果消灭了大鼠因罗喹美克产生畸形，并大大降低了BPS的发病率。另一方面，将R从烷基改成氢能使水溶性在生理pH降低超过105倍。更换烷基还将影响药动性。例如，相比罗喹美克，在狗身上，化合物A的清除(CI)将高出800倍。 溶解性和药动性问题明显降低了对这类化合物(R=H)活性的利用度。因此，我们惊喜地发现，式(Ⅰ)化合物在化学和药理学方面对于治疗MS及其表现明显不同于上述药物。通式(Ⅰ)化合物可用以下方法制备方法A 式(Ⅰ)化合物可用已知方法制备，例如，通过喹啉羧酸的酯衍生物(Ⅱ)与苯胺(Ⅲ)在适当溶剂如甲苯，二甲苯等中反应制成。合适的酯包括甲酯和乙酯。方法B 式(Ⅰ)化合物还可以通过衣托酸酐(Ⅳ)与N-烷基-N-苯基氨基甲酰基乙酸烷基酯(Ⅴ)用强碱如氢化钠在适当溶剂如N,N-二甲基乙酰胺中反应制成。合适的酯包括甲酯和乙酯。方法C 式(Ⅰ)化合物还可以通过式(Ⅵ)喹啉羧酸与式(Ⅲ)苯胺的反应制成。可以使用本领域已知的多种偶合剂，如美国专利4,5本文档来自技高网...

【技术保护点】
新的通式（Ⅰ）化合物及其所有互变异构体， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ选自乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和烯丙基； Ｒ↓［４］选自氢及可药用无机阳离子，及有机阳离子， Ｒ↓［５］选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，ＣＦ↓［３］和ＯＣＨ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ］，其中ｘ＝０－２，ｙ＝１－３，条件是ｘ＋ｙ＝３； Ｒ↓［６］是氢；或 Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起形成亚甲基二氧基。

【技术特征摘要】
SE 1998-4-27 9801474-91．新的通式(Ⅰ)化合物及其所有互变异构体， 其中R选自乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和烯丙基；R4选自氢及可药用无机阳离子，及有机阳离子，R5选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，CF3和OCHxFy，其中x=0-2,y=1-3，条件是x+y=3；R6是氢；或R5和R6一起形成亚甲基二氧基。2．根据权利要求1的化合物，其中可药用无机阳离子衍生于钠、钾和钙离子，而有机阳离子衍生于一乙醇胺，二乙醇胺，二甲氨基乙醇，吗啉等。3．根据权利要求1和2的化合物，其中R5是甲基，乙基，甲氧基，氯，溴。4．根据权利要求3的化合物，其中R是乙基和正丙基。5．根据权利要求4的化合物，其中R4选自氢和钠。6．根据权利要求1和2的化合物，N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基-1-甲基-2-氧-喹啉-3-甲酰胺。7．根据权利要求1和2的化合物，N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-乙基-1-甲基-2-氧-喹啉-3-甲酰胺。8．根据权利要求1和2的化合物，N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧-喹啉-3-甲酰胺。9．根据权利要求1和2的化合物，N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧-喹啉-3-甲酰胺或其钠盐。10．根据权利要求1和2的化合物，N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-溴-1-甲基-2-氧-喹啉-3-甲酰胺。11．根据权利要求1和2的化合物，N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5,6-亚甲基二氧基-1-甲基-2-氧-喹啉-3-甲酰胺。12．根据上述任一权利要求的化合物被用于治疗。13．药物组合物，含有作为活性成分的通式(Ⅰ)化合物和可药用载体。14．根据权利要求12的药物组合物，还含有其他药物活性物质。15．根据权利要求12和13的药物组合物，被用于治疗的活性物质的日剂量为0.0005-约10mg/kg(体重)，特别是0.005-1mg/kg(体重)。16．通式(Ⅰ)化合物的制备方法A)将式(Ⅱ)喹啉羧酸的酯衍生物， 优选甲酯或乙酯，与式(Ⅲ)苯胺在适当溶剂如甲苯，二甲苯等中反...

【专利技术属性】
技术研发人员：A比约尔克，S约恩松，T菲克斯，G赫德伦德，
申请(专利权)人：活跃生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]