1-[(1-取代-4-哌啶基)甲基]-4-哌啶衍生物、其生产方法、含有该化合物的药物组合物和这些化合物的中间体技术

＊＊＊ 通式（Ⅰ）代表的化合物或其生理上可接受的酸加成盐以及含有这些化合物作为有效成分的药物组合物，式中Ａｒ代表（Ａｒ－１）或（Ａｒ－２）；且Ａ代表－Ｚ－Ｎ（Ｑ↑［１］）（Ｑ↑［２］）、－ＣＯ－Ｒ↑［７］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＣＨ（Ｒ↑［８］）－ＣＯＲ↑［９］。由于显示出对５－ＨＴ↓［４］受体的强烈亲合力，因而这些化合物可用来作为加速蠕动的药物或改善消化道功能的药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对血清素4受体(以下有时称之为5-HT4受体)显示剧烈兴奋剂活性的新型1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物。更具体地说，本专利技术涉及能与一种4-氨基-5-卤代苯甲酸或一种4-氨基-5-卤代-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸生成酰胺的1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物，其制备方法，含有该化合物的药物组合物，和该化合物的中间体。
技术介绍
WO-95-26953号公报公开了以下式(P-1)的化合物等对5-HT4受体有选择性拮抗效应，而且可用于预防或治疗各种胃肠疾病等， 式中R1是一个卤素原子，R2是一个低级烷氧基等，m是1或2,p是一个1～6的整数，B是下式中的一个基团-N(R4)-X1-R5,-N(R4)-X2-N(R6)(R7),-X1-N(R8)(R9)，或-Het(X1是CO、CS或SO2,X2是CO或CS,R4是一个氢原子、一个低级烷基等，R6和R7是一个低级烷基等，或R6和R7可以与相邻氮原子结合在一起形成一个环，R8和R9是一个低级烷基等，或R8和R9可以与相邻氮原子结合在一起形成一个环，Het是一个环上有酰胺或脲而且有从氧原子、硫原子和氮原子中选择的1～5个杂原子的五元或六元单环或双环杂环基团，一些取代基的定义予以省略)。如以下所提到的式(Ⅰ)的本专利技术化合物与式(P-1)化合物的区别在于后者有通过亚烷基彼此结合的酰胺键和哌啶片断，进而在哌啶环的1位上有不同的取代基。此外，EP-A-445862(=JP-A-04-211685)号公报公开了以下式(P-2)的N-(4-哌啶基)(二氢苯并呋喃或二氢-2H-苯并吡喃)羧酰胺衍生物显示出胃肠能动性刺激性质， 式中A是下式中的一个基团-CH2-CH2-(a-1)；-CH2-CH2-CH2-(a-2)；或-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-3)；R1是一个氢原子或一个卤素原子，R2是一个氢原子、一个氨基等，R3是一个氢原子、一个C1-6烷基基团等，L是一个C3-6环烷基基团等，或L是下式中的一个基团-Alk-R4(b-1)；-Alk-X-R5(b-2)；-Alk-Y(C=O)-R7(b-3)；或-Alk-Y(C=O)-NR9R10(b-4)； (每一个Alk是一个C1-6链烷二基基团，R4是一个氢原子、一个氰基基团、一个C1-6烷磺酰胺基基团、一个C3-6环烷基基团、一个C5-6环烷酮基团、一个芳基基团、一个二(芳基)甲基基团、或Het(Het)是一个有从氧、硫和氮中选择的1、2、3或4个杂原子的五元或六元杂环基团)，R5是一个氢原子、一个C1-6烷基基团等，X是O、S、SO2或NR6(R6是一个氢原子、一个C1-6烷基基团或一个芳基基团)，R7是一个氢原子、一个C1-6烷基基团等，Y是NR8或一个直连键(R8是一个氢原子、一个C1-6烷基基团或一个芳基基团)，R9和R10独立地是一个氢原子、一个C1-6烷基基团等，或者R9和R10可以与R9和R10所结合的氮原子结合在一起形成一个也可以有一个C1-6烷基基团取代的哌嗪基或4-吗啉基环，一些取代基的定义予以省略)。在以上式(P-2)的化合物当中，当R4是Het且所述Het是哌啶时，式(P-2)的化合物理论上可能与本专利技术的式(Ⅰ)的一些化合物重叠，但所述EP公报只列举式(P-2＇)的一种化合物(化合物57)作为此类化合物的实例 以上式(P-2＇)的化合物有一个无取代哌啶连接在其1-位上，这很不同于本专利技术的化合物(Ⅰ)，因为本专利技术的化合物(Ⅰ)在所述哌啶环的1-位上有一个有特定取代基(即A)的哌啶环，且所述哌啶环连接在其4位上，如以下所述。目前，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(通名西沙必利(cisapride)，参阅Merck Index第12版，2377(1996))，已经在临床领域中广泛用来作为一种胃肠能动性增强剂或作为一种胃肠促运动剂(prokinetic agent)。最近，在关于血清素受体的研究期间，发现5-HT4受体参与甲氧氯普胺或西沙必利对胃肠能动性的刺激，而且已经有人证实，这些苯甲酰胺衍生物能通过刺激5-HT4受体来加强胃肠能动性(参阅J.Pharmacol.Exp.Ther.,1990,252,1378;J.Pharmacol，Exp.Ther.,1991,257,781)。因此，能刺激广泛分布于胃肠器官各个部分的5-HT4受体的化合物可望会加强胃肠能动性，但以上得到的西沙必利，由于对多巴胺D2受体的拮抗活性而会对中枢神经系统显示不利的抑制作用，或者对心脏产生副作用。因此，在临床领域中难以使用西沙必利。此外，由于复杂的社会和老龄社会而患有与胃肠运动失调相联系的症状的患者，有日益增加的趋势，而且在这些情况下，人们强烈地希望能够开发一种优异的胃肠促运动剂。专利技术公开本专利技术者等人锐意地研究了1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物对5-HT4受体的作用，发现能与4-氨基-5-卤代苯甲酸或4-氨基-5-卤代-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸生成酰胺的1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物显示出对5-HT4受体的剧烈兴奋剂活性，而且可用来作为优异的胃肠能动性增强剂，或作为优异的胃肠促运动剂，终于完成了本专利技术。本专利技术的一个目的是提供对5-HT4受体有强烈兴奋剂活性的新型1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物，更具体地说，是提供一种能与4-氨基-5-卤代苯甲酸或4-氨基-5-卤代-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸生成酰胺的1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物。特别是，本专利技术提供一种可用来作为胃肠能动性增强剂或作为胃肠促运动剂的化合物。本专利技术的另一个目的是提供所述化合物的制备方法。本专利技术的又一个进一步目的是提供含有所述化合物的药物组合物。本专利技术的进一步目的是提供所述化合物的制备用中间体。本专利技术的这些目的及其它目的和优点，对于任何一个熟悉本门技术的人员来说，从以下公开文书是显而易见的。本专利技术提供下面式(Ⅰ)所示的1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物、其药物上可接受的酸加成盐、其制备方法和含有该化合物的药物组合物 其中Ar是下式(Ar-1)或式(Ar-2)所示的基团 其中R1是卤原子，R2是氢原子或低级烷基，R3是氢原子、低级烷基或低级链烷酰基，R4是氢原子或低级烷基，R5和R6可以相同或不同，各是氢原子或低级烷基，以及n是1、2或3，A是下式(A-1)、(A-2)或(A-3)所示的基团-Z-N(Q1)(Q2)(A-1)其中Z是-CO-、-CS-或-SO2-，Q1和Q2可以相同或不同，各是氢原子、低级烷基、环烷基、有取代或无取代的苯基，或者有取代或无取代的苯基-低级烷基，或者Q1和Q2可以和它们所键合的氮原子合在一起形成一个吡咯烷环、哌啶环、六氢吖庚因环、吗啉环、硫代吗啉环、或哌嗪环，后者在另一个氮原子上任选地可以有低级烷基或苄基取代基；-CO-R7(A-2)其中R7是氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、被羟基、低级烷氧基或低级烷氧羰基取代的低级烷基、或者有取代或无取代的苯基；-(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物或其药物上可接受的酸加成盐：Ａｒ－ＣＯＮＨ－＊－ＣＨ↓［２］－＊－Ａ （Ⅰ）其中Ａｒ是下式（Ａｒ－１）或式（Ａｒ－２）所示的基团：＊＊＊其中Ｒ↑［１］是卤原子，Ｒ↑［２］是氢原子或低级烷基，Ｒ↑［ ３］是氢原子、低级烷基或低级链烷酰基，Ｒ↑［４］是氢原子或低级烷基，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可以相同或不同，各是氢原子或低级烷基，以及ｎ是１、２或３，Ａ是下式（Ａ－１）、（Ａ－２）或（Ａ－３）所示的基团：－Ｚ－Ｎ（Ｑ↑［１ ］）（Ｑ↑［２］） （Ａ－１）其中Ｚ是－ＣＯ－、－ＣＳ－或－ＳＯ↓［２］－，Ｑ↑［１］和Ｑ↑［２］可以相同或不同，各是氢原子、低级烷基、环烷基、有取代或无取代的苯基，或者有取代或无取代的苯基－低级烷基，或者Ｑ↑［１］和Ｑ↑［２］可以 和它们所键合的氮原子合在一起形成一个吡咯烷环、哌啶环、六氢吖庚因环、吗啉环、硫代吗啉环、或哌嗪环，后者在另一个氮原子上任选地可以有低级烷基或苄基取代基；－ＣＯ－Ｒ↑［７］ （Ａ－２）其中Ｒ↑［７］是氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级 烷氧羰基、被羟基、低级烷氧基或低级烷氧羰基取代的低级烷基、或者有取代或无取代的苯基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＣＨ（Ｒ↑［８］）－ＣＯＲ↑［９］ （Ａ－３）其中ｐ是０、１、２、３、４或５，Ｒ↑［８］是氢原子或低级烷基，以及 Ｒ↑［９］是低级烷基或低级烷氧基。...

【技术特征摘要】
JP 1998-4-28 134504/98;JP 1998-6-24 195019/981．式(Ⅰ)所示的化合物或其药物上可接受的酸加成盐 其中Ar是下式(Ar-1)或式(Ar-2)所示的基团 其中R1是卤原子，R2是氢原子或低级烷基，R3是氢原子、低级烷基或低级链烷酰基，R4是氢原子或低级烷基，R5和R6可以相同或不同，各是氢原子或低级烷基，以及n是1、2或3，A是下式(A-1)、(A-2)或(A-3)所示的基团-Z-N(Q1)(Q2)(A-1)其中Z是-CO-、-CS-或-SO2-，Q1和Q2可以相同或不同，各是氢原子、低级烷基、环烷基、有取代或无取代的苯基，或者有取代或无取代的苯基-低级烷基，或者Q1和Q2可以和它们所键合的氮原子合在一起形成一个吡咯烷环、哌啶环、六氢吖庚因环、吗啉环、硫代吗啉环、或哌嗪环，后者在另一个氮原子上任选地可以有低级烷基或苄基取代基；-CO-R7(A-2)其中R7是氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、被羟基、低级烷氧基或低级烷氧羰基取代的低级烷基、或者有取代或无取代的苯基；-(CH2)p-CH(R8)-COR9(A-3)其中p是0、1、2、3、4或5，R8是氢原子或低级烷基，以及R9是低级烷基或低级烷氧基。2．按照权利要求1的化合物或其药物上可接受的酸加成盐，其中在式(Ar-1)的基团中，R2和R3都是氢原子，而R4是甲基、乙基、丙基或异丙基，或者在式(Ar-2)的基团中，R2和R3都是氢原子，而R5和R6二者是氢原子，或其中之一是甲基而另一个是氢原子，n是1。3．式(Ⅰ-1)的化合物或其药物上可接受的酸加成盐 其中R1是卤原子、R41是甲基、乙基、丙基或异丙基，A1是下式(A1-1)、(A1-2)或(A1-3)的基团-Z-N(Q11)(Q21)(A1-1)其中Z是-CO-、-CS-或-SO2-,Q11和Q21可以相同或不同，各是甲基、乙基、丙基或异丙基，或者Q11是氢原子，而Q21是环戊基、环己基、环庚基，或有取代或无取代的苯基，所述取代基可以是卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者Q11和Q21可以和它们所键合的氮原子合在一起形成1个吡咯烷环或吗啉环；-CO-R71(A1-2)其中R71是氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、被甲氧基、乙氧基、甲氧羰基或乙氧羰基取代的C1-C4烷基，或有取代或无取代的苯基，所述取代基可以是1～3个选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氨基的基团；-(CH2)p＇-CH(R81)-COR91(A1-3)其中p＇是0、1或2，R81是氢原子、甲基或乙基，R91是甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。4．式(Ⅰ-1＇)的化合物或其药物上可接受的酸加成盐 其中R1是卤原子，A1是下式(A1-1)、(A1-2)或(A1-3)的基团-Z-N(Q11)(Q21)(A＇-1)其中Z是-CO-、-CS-或-SO2-,Q11和Q21可以相同或不同，各是甲基、乙基、丙基或异丙基，或者Q11是氢原子，而Q21是环戊基、环己基、环庚基，或有取代或无取代的苯基，所述取代基可以是卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者Q11和Q21可以和它们所键合的氮原子合在一起形成1个吡咯烷环或吗啉环；-CO-R71(A1-2)其中R71是氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、被甲氧基、乙氧基、甲氧羰基或乙氧羰基取代的C1-C4烷基，或有取代或无取代的苯基，所述取代基可以是1～3个选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氨基的基团；-(CH2)p＇-CH(R81)-COR91(A1-3)其中p＇是0、1或2，R81是氢原子、甲基或乙基，R91是甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。5．式(Ⅰ-2)的化合物或其药物上可接受的酸加成盐 其中R11是氯原子或溴原子，R41是甲基、乙基、丙基或异丙基，R82是氢原子、甲基或乙基，R92是甲基、乙基或乙氧基，p″是0、1或2。6．式(Ⅰ-3)的化合物或其药物上可接受的酸加成盐 其中R11是氯原子或溴原子，Z2是-CO-或-CS-,Q12是氢原子、甲基或乙基，Q22是甲基、乙基或苯基，或者Q12和Q22可以和它们所键合的氮原子一起形成1个吡咯烷环。7．式(Ⅰ-4)的化合物或其药物上可接受的酸加成盐 其中R11是氯原子或溴原子，R42是甲基、乙基或异丙基，Z2是-CO-或-CS-,Q12＇是氢原子、甲基或乙基，Q22＇是甲基、乙基或苯基，或者Q12＇和Q22＇可以和它们所键合的氮原子合在一起形成1个吡咯烷环。8．选自下述化合物的化合物或其药物上可接受的酸加成盐4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺；4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二乙基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺；4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基硫代氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺；4-氨基-5-氯-N-[1-[1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺；和4-氨基-5-氯-N-[1-(1-苯基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺。9．选自下述化合物的化合物或其药物上可接受的酸加成盐4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N-[1-[1-(N-乙基-N-甲基氨基甲酰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-[1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基硫代氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-[1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-乙氧基苯甲酰胺；4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺登志朗，丰富吉人，立石浩贵，原田博史，吉田直之，森影一夫，森影幸子，
申请(专利权)人：大日本制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]