杂环化合物、其中间体和弹性蛋白酶抑制剂制造技术

以通式（Ｉ－ａ）表示的杂环化合物、其酯或其盐；以及含其作为活性成分的人中性弹性蛋白酶抑制剂等，其中Ａ和Ｂ相同或不同并且各自为任选被氧代基取代的低级亚烷基；Ｄ为任选被氧代基取代的单环或者双环杂环基；Ｒ＃＋［１］和Ｒ＃＋［２］相同或者不同并且各自为低级烷基；Ｒ＃＋［３］和Ｒ＃＋［４］互不相同并且各自为氢或者羟基，或者Ｒ＃＋［３］和Ｒ＃＋［４］一起形成氧代基；Ｒ＃＋［５］为２－苯并∴唑基、三氟甲基、苄氨基羰基等。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种特别具有人中性弹性蛋白酶抑制活性、可用作药物的新型杂环化合物，其中间体以及含有作为活性成分的所述杂环化合物的人中性弹性蛋白酶抑制剂。现有技术人中性弹性蛋白酶(下文有时简称为弹性蛋白酶)是在感染或者炎性疾病情况下出现的嗜中性白细胞颗粒大量释放的一种丝氨酸蛋白酶。弹性蛋白酶是一种水解蛋白的酶，所述水解的蛋白例如为弹性蛋白、胶原蛋白、蛋白多糖、纤连蛋白等，这些蛋白构成例如肺、软骨、血管壁、皮肤等的活体结缔组织间质。另外，已经阐明弹性蛋白酶也作用于其他蛋白质或细胞。在活体内，弹性蛋白酶保持活体动态平衡，同时其活性受控于内源性抑制蛋白质，例如α1-蛋白酶抑制剂、α2-巨球蛋白、分泌的白细胞蛋白酶抑制剂等。但是，当由于炎症部位弹性蛋白酶过度释放或者抑制剂水平降低引起弹性蛋白酶和内源性抑制剂之间失去平衡时，不能控制弹性蛋白酶活性，因而导致组织损伤。弹性蛋白酶可能参与的疾病有例如肺气肿、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、特发性间质性肺炎(IIP)、囊性肺纤维化、慢性间质性肺炎、慢性支气管炎、慢性窦肺感染、弥散性全细支气管炎、支气管扩张、哮喘、胰腺炎、肾炎、肝衰竭、慢性类风湿性关节炎、关节硬化、骨关节炎、银屑病、牙周炎、动脉硬化、器官移植排斥反应、早产儿羊膜破裂、大疱皮肤病、休克、脓毒症、全身性红斑狼疮(SLE)、节段性回肠炎、弥散性血管内凝血(DIC)、局部缺血再灌注性组织损伤、角膜癍痕组织形成、脊髓炎等。因此，预期弹性蛋白酶抑制剂可用于预防和治疗这些疾病。在这样的预期下，报道了各种弹性蛋白酶抑制剂。例如，欧洲专利公开第189305号(下文有时称为参考文献1)公开了下式(A-1)的化合物，并且它公开了所述化合物(A-1)可用作弹性蛋白酶抑制剂。 其中R1为1至5个碳原子的低级烷基，R2为1至10个碳原子的低级烷基等，R4为氢原子等，A为-CO-等，并且n为0、1或者2。在上式化合物中，包括下式的化合物。 上式(A-2)中的R3表示各种取代基，但是它不是指下述本专利技术化合物中包括的具体取代基。另外，欧洲专利公开第291234号(下文有时称为参考文献2)公开了下式(B-1)的化合物，并且它也公开了所述化合物(B-1)具有白细胞弹性蛋白酶抑制活性。 其中Q为任选具有诸如卤素等取代基的邻亚苯基，X为氧原子或者硫原子，A为-CO-等，L为亚苯基、(C1-C6)链烷二基等，R4为酰基磺胺等。此外，USP 5,017,910(下文有时称为参考文献3)的实施例2(63)公开了以下化合物(a)，化合物(a)的化学结构完全不同于本专利技术化合物的化学结构。但是，因为所述化合物(a)大多数作为水溶性弹性蛋白酶抑制剂而进行开发研究，所以引起人们的关注。 专利技术公开本专利技术目的之一是提供具有有效蛋白弹性蛋白酶抑制活性的新型杂环化合物及其中间体。本专利技术涉及下式(I-a)的新型杂环化合物、其酯及其盐。 其中*是指用*标记的碳原子是非对称碳原子，A和B相同或者不同并且各自为任选被氧代基(oxo goup)取代的低级亚烷基，D为下式的杂单环基或者杂双环基 其中D1为亚甲基或者亚乙基，并且这些基团可以任选被氧代基取代，G环为5-至14-元、饱和或者不饱和、任选具有选自氮原子、氧原子和/或硫原子的其他杂原子的杂单环基或者杂双环基，并且所述杂环基任选被取代基T1取代，其中T1为选自下列基团的相同或者不同的1至3个基团(i)氧代基，(ii)取代或未取代的低级烷基，(iii)取代或未取代的氨基，(iv)取代或未取代的氨基甲酰基， (v)羧基或者低级烷氧基羰基，(vi)任选被卤素原子、低级烷氧基或者低级烷基取代的苯基，以及(vii)取代或者未取代的低级烷基羰基，R1和R2相同或不同而且各自为低级烷基，R3和R4互不相同，各自为氢原子或者羟基，或者二者一起形成氧代基，R5为下式的基团 其中X1和X2为卤素原子，Y为氢原子、卤素原子、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、芳烷氧基羰基、低级烷基羰基或者芳烷基羰基或者下式的基团 其中U为氧原子或者硫原子，Q为任选被T2取代的1，2-亚乙烯基或者邻亚苯基，T2为1至3个选自卤素取代或者未取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基羰基氧基和任选被低级烷基取代的氨基的基团，n为0、1或者2，并且m为0至5的整数。下面更详细解释本专利技术化合物(I-a)。在上式(I-a)的化合物中，其中R3和R4一起形成氧代基的化合物(I-a)(下文有时称为酮化合物)，具有优异的弹性蛋白酶抑制活性。以HOOC-A-D-B-表示的所述式(I-a)的部分结构主要使得本专利技术化合物(I-a)具有如此优异的性质。另外，本专利技术化合物和上述已知化合物的区别在于该特有的部分结构。因此，本专利技术化合物(I-a)化学结构的基本特征是上述特有的部分结构。本专利技术化合物(I-a)化学结构的次要特征是上述特有的部分结构和所述结构的其余部分的组合。在上式(I-a)的化合物中，其中R3和R4互不相同而且各自为氢原子或者羟基的化合物(I-a)(下文称为羟基化合物)，可用作直接制备上述化合物(所述酮化合物)的中间体。每个取代基的定义解释如下术语“低级”是指这个术语所指的基团是具有1到5个碳原子、优选1到4个碳原子的基团，除非另外规定。因此，所述“低级烷基”是1至5个碳原子的直链或者支链烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基等。所述“低级亚烷基”是上述低级烷基除去一个氢原子的基团。所述“低级烷氧基”是其中低级烷基部分是上述低级烷基的低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丁氧基等。对于A和B，所述“任选被氧代基取代的低级亚烷基”是低级亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等，或者是任选被氧代基取代的低级亚烷基，例如式-CH2CO-基团或者是式-COCH2CO-的丙二酰基，并且优选亚甲基。上式(I-a)的D同上文定义，但是详细解释如下。D是上述杂单环基或者杂双环基，更优选杂单环基。另外，当G环为单环基时，所述环中的其他杂原子(例如氮原子、氧原子或者硫原子)的数目为3或3以下，而当G环为双环基时，那么所述环中的其他杂原子数为5或5以下。所述环的大小没有规定，但是该环为单环基时，则通常为4-到9-元环，优选为5-或者6-元环。当所述环为双环基时，那么和含-N-D1-N-的环稠合的环通常为5-或者6-元环。这些杂环基可以是饱和杂环基或者不饱和杂环基。在G环的取代基T1中，所述取代低级烷基为具有1个或多个取代基的低级烷基，所述取代基选自氨基、低级烷基氨基、羧基、苯基或者苯氨基(这些苯基部分可以任选被卤素原子、低级烷氧基或者低级烷基取代)和低级烷基羰基；所述取代氨基为被1个或者2个基团取代的氨基，所述取代基选自低级烷基、苯基(该苯基任选被卤素原子、低级烷氧基或者低级烷基取代)和低级烷基羰基；所述取代氨基甲酰基为其中氨基部分具有1个或者2个取代基的氨基甲酰基，所述取代基选自低级烷基、苯基(该苯基任选被卤素原子、低级烷氧基或者低级烷基取代)和低级烷基羰基的；所述取代低级烷基羰基为其中低级烷基部分具有一个或多个取代基的低级烷基羰基，所述取代基选自氨基、低级烷基氨基、羧基、苯基(该苯基任选被卤素原子、低级烷氧基或者低级烷基取代)和低级烷基羰基。合适的G环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ－ａ）的杂环化合物或其酯或其盐： ＊＊＊ （Ⅰ－ａ） 其中＊是指用＊标记的碳原子是非对称碳原子， Ａ和Ｂ相同或者不同并且各自为任选被氧代基取代的低级亚烷基， Ｄ为下式的杂单环基或者杂双环基： ＊＊＊ 其中Ｄ↑［１］为亚甲基或者亚乙基，并且这些基团可以任选被氧代基取代，Ｇ环为５－至１４－元、饱和或者不饱和、任选具有选自氮原子、氧原子和／或硫原子的其他杂原子的杂单环基或者杂双环基，并且所述杂环基任选被取代基Ｔ↑［１］取代，其中Ｔ↑［１］为选自下列基团的相同或者不同的１至３个基团： （ｉ）氧代基， （ｉｉ）取代或未取代的低级烷基， （ｉｉｉ）取代或未取代的氨基， （ｉｖ）取代或未取代的氨基甲酰基， （ｖ）羧基或者低级烷氧基羰基， （ｖｉ）任选被卤素原子、低级烷氧基或者低级烷基取代的苯基，以及 （ｖｉｉ）取代或者未取代的低级烷基羰基， Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同而且各自为低级烷基， Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］互不相同，各自为氢原子或者羟基，或者二者一起形成氧代基， Ｒ↑［５］为下式的基团： －＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｙ↑［１］ 其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］为卤素原子，Ｙ为氢原子、卤素原子、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、芳烷氧基羰基、低级烷基羰基或者芳烷基羰基或者下式的基团： ＊＊＊ 其中Ｕ为氧原子或者硫原子，Ｑ为任选被Ｔ↑［２］取代的１，２－亚乙烯基或者邻亚苯基，Ｔ↑［２］为１至３个选自卤素取代或者未取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基羰基氧基和任选被低级烷基取代的氨基的基团， ｎ为０、１或者２，并且 ｍ为０至５的整数。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤文宪，井上泰尚，面谷智喜，白武亮太郎，本多清二，小宫雅信，武村忠，
申请(专利权)人：大日本制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]