本发明专利技术涉及新的由通式（Ⅰ）表示的二肽：其中Ｒ↓［１］－Ｒ↓［３］、Ｘ和Ｙ如本说明书定义。本发明专利技术还涉及发现了具有式（Ⅰ）的化合物是有效的ｃａｓｐａｓｅｓ和细胞凋亡性细胞死亡的抑制剂。所以，本发明专利技术的抑制剂可以延缓或阻断多种出现细胞、组织或整体器官损失的临床病症中的细胞死亡。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
背景的描述生物体通过一种称呼各异的过程消除不需要的细胞，该过程被称作调节性细胞死亡、编程性细胞死亡或者细胞凋亡。这种细胞死亡作为动物发育的一个正常方面存在并且存在于组织内稳态和衰老中(Gluck-smann，A.，Biol.Rev.Cambridge Philos.Soc.2659-86(1951)；Glucksmann，A.，Archives de Biologie 76419-437(1965)；Ellis et al.，Dev.112591-603(1991)；Vaux et al.，Cell 76777-779(1994))。细胞凋亡调节细胞的数量，促进形态建成，除去有害或异常细胞并且消除业已执行完其功能的细胞。另外，细胞凋亡发生在对多种生理应激如氧不足或局部缺血的应答中(PCT公开的专利申请WO96/20721)。经历调节性细胞死亡的细胞共有多种形态学变化，包括血浆和核膜水泡状生长、细胞皱缩(合质和细胞质的缩聚)、细胞器再定位和压缩、染色质浓缩和细胞凋亡体(含有细胞内物质的包膜颗粒)的产生(Orrenius，S.，J.Internal Medicine 237529-536(1995))。细胞凋亡通过一种细胞自发失活的内源性机制完成(Wyllie，A.H.，见《生物学和病理学细胞死亡》(Cell Death in Biology andPathology)，Bowen and Lockshin，eds.，Chapman and Hall(1981)，pp.9-34)。作为内部或外部信号的结果，细胞激活内部编码的自发失活程序。该自发失活程序经过激活的谨慎调节性遗传程序完成(Wylie et al.，Int.Rev.Cyt.68251(1980)；Ellis et al.，Ann.Rev.Cell Bio.7663(1991))。细胞凋亡性细胞和机体在溶解之前常常被相邻细胞或巨噬细胞识别和清除。由于这种清除机理，虽然很多数量的细胞被清除，但不会诱发炎症(Orrenius，S.，J.Internal Medicine 237529-536(1995))。哺乳动物白介素-1β(IL-1β)在许多病变过程中起重要作用，包括慢性和急性炎症和自身免疫性疾病(Oppenheim et.al.Immunology Today，745-56(1986))。IL-1β是合成的细胞相关性前体多肽(pro-IL-1β)，其无法结合IL-1受体并且在生理学上无活性(Mosley et al.，J.Biol.Chem.2622941-2944(1987))。通过抑制前体IL-1β向成熟IL-1β的转化，可以抑制白介素-1的活性。白介素-1β转化酶(ICE)是负责激活白介素-1β(IL-1β)的蛋白酶(Thornberry et al.，Nature 356768(1992)；Yuanet al.，Cell 75641(1993))。ICE是裂解无活性前白介素-1产生IL-1的底物特异性半胱氨酸蛋白酶。编码ICE和CPP32的基因是哺乳动物ICE/Ced-3家族的成员，其目前包括至少12种ICE、CPP32/Yama/Apopain、mICE2、ICE4、ICH1、TX/ICH-2、MCH2、MCH3、MCH4、FLICE/MACH/MCH5、ICE-LAP6和ICErelIII。半胱氨酸蛋白酶的这个家族的蛋白水解活性在介导细胞死亡中表现出决定性作用，其活化位点(半胱氨酸参见)是ICE介导性细胞凋亡所必需的(Miura et al.，Cell 75653-660(1993))。这个基因家族最近被命名为caspase类(Alnernri et.al.Cell，87171(1996)，and Thornberry et.al.，J.Biol.Chem.27217907-17911(1997))，并且按照其已知功能划分为三组。表1总结了已知caspase。表I IL-1也是参与介导多种生理反应的细胞因子，包括炎症、脓毒性休克、创伤愈合、血细胞生成和某些白血病的生长(Dinarello，C.A.，Blood 771627-1652(1991)；diGiovine et al.，Immunology Today 1113(1990))。迄今为止已经制备出多种基于caspase的肽底物结构的有效caspase抑制剂。然而，与其体外效价对比，在已见报导的细胞凋亡的整细胞模型中具有良好功效(IC50＜1μM)的抑制剂并不太多(Thornberry，N.A.Chem.Biol.5R97-103(1998))。因此需要提供在细胞凋亡的整细胞模型中有功效且在细胞凋亡的动物模型中有活性的细胞死亡抑制剂。这些抑制剂可以在治疗其中IL-1的调节性细胞死亡和细胞因子活性起作用的疾病状态中用作治疗剂。WO93/05071公开了具有下式肽ICE抑制剂Z-Q2-Asp-Q1其中Z是N端保护基；Q2是0-4个氨基酸使序列Q2-Asp对应于序列Ala-Tyr-Val-His-Asp(SEQ ID NO1)的至少一部分；Q1含有负电性离去基团。WO96/03982公开了作为ICE抑制剂的具有下式的天冬氨酸类似物 其中R2是H或烷基；R3是离去基团如卤素；R1是杂芳基-CO或氨基酸残基。U.S.专利5,585,357公开了作为ICE抑制剂的具有下式的肽酮类化合物 其中n是0-2；各个AA独立地是L-缬氨酸或L-丙氨酸；R1选自N-苄氧基羰基和其它基团；R8、R9、R10分别独立地是氢、低级烷基和其它基团。Mjalli等(Bioorg.Med.Chem.Lett.32689-2692(1993))报告了成为ICE可逆性抑制剂的肽苯基烷基酮类化合物的制备，例如 Thornberry等(Biochemistry 333934-3940(1994))报告了ICE被肽酰氧基甲基酮类化合物的不可逆性灭活 其中Ar是COPh-2，6-(CF3)2、COPh-2，6-(CH3)2、Ph-F5和其它基团。Dolle等(J.Med.Chem.37563-564(1994))报导了作为有效的时间依赖性ICE抑制剂的P1含天冬氨酸的肽α-((2，6-二氯苯甲酰基)氧基)甲基酮类化合物的制备，例如 Mjalli等(Bioorg.Med.Chem.Lett.41965-1968，(1994))报导了作为有效的ICE可逆性抑制剂的活化酮类化合物的制备 其中X是NH(CH2)2、OCO(CH2)2、S(CH2)3和其它基团。Dolle等(J.Med.Chem.373863-3866(1994))报导了作为ICE的不可逆抑制剂的α-((1-苯基-3-(三氟甲基)-吡唑-5-yl)氧基)甲基酮类化合物，例如 Mjalli等(Bioorg.Med.Chem.Lett.51405-1408(1995))报导了N-酰基-天冬氨酸酮类化合物对ICE的抑制作用 其中XR2是NH(CH2)2Ph、OCO(CH2)2环己基和其它基团。Mjalli等(Bioorg.Med.Chem.Lett.51409-1414(1995))报导了ICE通过N-酰基天冬氨酰基芳氧基甲基酮类化合物的抑制，例如本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式Ⅰ的化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其药学可接受盐或前药，其中：Ｒ↓［１］是任选取代的烷基或氢；Ｒ↓［２］是氢或任选取代的烷基；Ｒ↓［３］是烷基、饱和碳环、部分饱和的碳环、芳基、饱和杂环、部分饱和的杂环和杂芳基，其中该基团被任选取代；Ｘ是Ｏ、Ｓ、ＮＲ↓［４］或（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｎ］，其中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］在各种情况中独立地选自氢、烷基和环烷基，和ｎ是０、１、２或３；或Ｘ是ＮＲ↓［４］，和Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与其所连的氮原子一起构成饱和杂环、部分饱和的杂环或杂芳基，其中该基团被任选取代；或Ｘ是ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］，和Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与其所连的碳原子一起构成饱和碳环，部分饱和的碳环、芳基、饱和杂环、部分饱和的杂环或含氧杂芳基，其中该基团被任选取代；和Ｙ是天然或非天然氨基酸的残基；条件是当Ｘ是Ｏ时，Ｒ↓［３］不是未取代苄基或叔丁基；和当Ｘ是ＣＨ↓［２］时，Ｒ↓［３］不是氢。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡遂雄，E维比尔，王炎，GB密勒斯，DR格林，
申请(专利权)人：西托维亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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