取代的α-羟基酸天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新颖的取代的α－羟基酸，由通式（Ⅰ）所代表，其中Ｒ１－Ｒ５、Ｘ和Ｚ是如本文所定义的。本发明专利技术还涉及式（Ⅰ）化合物是有力的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶与编程性细胞死亡的抑制剂这一发现。因此，本发明专利技术的抑制剂能够延缓或阻滞各种临床疾病中的细胞死亡，其中发生细胞、组织或整个器官的损失。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
取代的α－羟基酸天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术属于医药化学领域。确切地说，本专利技术涉及取代的α-羟基酸，它们是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(Caspase)的抑制剂。本专利技术还涉及这些取代的α-羟基酸的用途，用于减少或治疗编程性细胞死亡和/或减少白介素1-β产生。
技术介绍
生物体排除所不需要的细胞的过程已知为调节性细胞死亡、细胞程序死亡或编程性细胞死亡。这类细胞死亡是动物发育以及组织体内稳态和衰老中的一个正常方面(Glucksmann，A.，Biol.Rev.CambridgePhilos.Soc.2659-86(1951)；Glucksmann，A.，Archives de Biologie(生物学文献)76419-437(1965)；Ellis等，Dev.(发育)112591-603(1991)；Vaux等，Cell(细胞)76777-779(1994))。编程性细胞死亡调节细胞数量，有利于形态发生，除去有害或异常的细胞，排除已经完成其功能的细胞。另外，编程性细胞死亡响应于各种生理应激反应引起的，例如低氧或缺血(PCT申请公报WO 96/20721)。有大量形态改变为经历调节性细胞死亡的细胞所共有，包括血浆与核膜的水泡状生长、细胞皱缩(核质与胞质的缩合)、细胞器的再定位与压缩、染色质缩合和编程性细胞死亡的细胞体的产生(含有细胞内材料的膜限内粒子)(Orrenius，S.，J.Internal Medicine(内科学杂志)237529-536(1995))。编程性细胞死亡是通过细胞自杀的内源性机理而被实现的(Wyllie，A.H.，Cell Death in Biology and Pathology(生物学与病理学中的细胞死亡)，Bowen和Lockshin编，Chapman and Hall(1981)，pp.9-34)。作为内部或外部信号的结果，细胞激活它的内部编码的自杀程序。自杀程序是通过小心调节的遗传程序活化而被执行的(Wylie等，Int.Rev.Cyt.68251(1980)；Ellis等，Ann.Rev.Cell Bio.(细胞生物学年评)7663(1991))。编程性细胞死亡的细胞和细胞体在溶解之前通常被相邻细胞或巨噬细胞所识别和清除。由于这种清除机理，即使清除大量细胞也不诱发炎症(Orrenius，S.，J Internal Medicine(内科学杂志)237529-536(1995))。哺乳动物的白介素-1β(IL-1β)在各种病理过程中扮演重要角色，包括慢性与急性炎症和自体免疫疾病(Oppenheim，J.H.等，ImmunologyToday(今日免疫学)，7，45-56(1986))。IL-1β是作为与细胞缔合的前体多肽(IL-1β原)而被合成的，它不能结合IL-1受体，是生物学上无活性的(Mosley等，J Biol.Chem.(生物化学杂志)2622941-2944(1987))。通过抑制前体IL-1β向成熟IL-1β的转化，能够抑制白介素-1的活性。白介素-1β转化酶(ICE)是负责白介素-1β(IL-1β)活化的蛋白酶(Thornberry，N.A.等，Nature(自然)356768(1992)；Yuan，J.等，Cell(细胞)75641(1993))。ICE是底物特异性半胱氨酸蛋白酶，它裂解无活性白介素-1原，产生成熟IL-1。编码ICE和CPP32的基因是哺乳动物ICE/Ced-3家族基因的成员，该家族目前包括至少十二种成员ICE、CPP32/Yama/Apopain、mICE2、ICE4、ICH1、TX/ICH-2、MCH2、MCH3、MCH4、FLICE/MACH/MCH5、ICE-LAP6和ICErelIII。该家族半胱氨酸蛋白酶的活性部位(半胱氨酸残基)是ICE介导的编程性细胞死亡所必需的，其蛋白分解活性似乎是介导细胞死亡的关键(Miura等，Cell(细胞)75653-660(1993))。该基因家族最近已经被命名为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(Alnernri，E.S.等，Cell(细胞)，87，171(1996)，和Thornberry，N.A.等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)272，17907-17911(1997))，根据其已知功能分为三组。表1总结了这些已知的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶。表1 IL-1还是参与介导广泛生物学反应的细胞因子，包括炎症、脓毒性休克、伤口愈合、血细胞生成和某些白血病的发展(Dinarello，C.A.，Blood(血液)771627-1652(1991)；diGiovine等，Immunology Today(今日免疫学)1113(1990))。根据天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的肽底物结构，已经制备了很多有力的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。不过，据报道与它们的体外效力相反，在编程性细胞死亡的全细胞模型中很少有功效良好的抑制剂(IC50＜1μM)(Thornberry，N.A.Chem.Biol.(化学与生物学)5R97-103(1998))。因此存在对细胞死亡抑制剂的需求，它们在编程性细胞死亡的全细胞模型中是有效的，在编程性细胞死亡的动物模型中是活性的。这些抑制剂因而能够作为治疗剂，用于治疗调节性细胞死亡和IL-1的细胞因子活性在其中扮演角色的疾病状态。WO 93/05071公开了下式的肽ICE抑制剂Z-Q2-Asp-Q1其中Z是N-末端保护基团；Q2是0至4个氨基酸，以便序列Q2-Asp相当于序列Ala-Tyr-Val-His-Asp的至少一部分；Q1包含负电性离去基团。WO 96/03982公开了下式的天冬氨酸类似物是ICE抑制剂 其中R2是H或烷基；R3是离去基团，例如卤素；R1是杂芳基-CO或氨基酸残基。美国专利5,585,357公开了下式的肽酮是ICE抑制剂 其中n是0-2；每个AA独立地是L-缬氨酸或L-丙氨酸；R1选自由N-苄氧羰基等组成的组；R8、R9、R10各自独立地是氢、低级烷基等。Mjalli等(Bioorg.Med Chem.Lett.(生物有机化学与医药化学快报)，3，2689-2692，1993)报道了肽苯基烷基酮的制备，它们是可逆性ICE抑制剂，例如 Thornberry等(Biochemistry(生物化学)，33，3934-3940，1994)报道了肽酰氧基甲基酮对ICE的不可逆灭活作用 其中Ar是COPh-2，6-(CF3)2、COPh-2，6-(CH3)2、Ph-F5等。Dolle等(J.Med.Chem.(医药化学杂志)37，563-564，1994)报道了P1天冬氨酸盐类肽α-((2，6-二氯苯甲酰基)氧基)甲基酮的制备，它们是有力的时间依赖性ICE抑制剂，例如 Mjalli等(Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机化学与医药化学快报)，4，1965-1968，1994)报道了活化酮的制备，它们是有力的可逆性ICE抑制剂 其中X是NH(CH2)2、OCO(CH2)2、S(CH2)3等。Dolle等(J.Med.Chem.(医药化学杂志)37，3863-3866，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐或前体药物，其中Ｒ↓［１］是可选被取代的烷基或氢；Ｒ↓［２］是氢或可选被取代的烷基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地是氢、可选被取代的芳基、可选被取代的杂环基、可选被取代的碳环、可选被取代的杂芳基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；Ｒ↓［５］是可选被取代的烷基、可选被取代的碳环、可选被取代的杂环基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基；Ｚ是Ｏ、Ｓ、ＮＲ↓［８］或（ＣＲ↓［９］Ｒ↓［１０］）↓［ｎ］，其中Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立地是氢、烷基或环烷基，ｎ是０、１、２或３；Ｘ是１－２个氨基酸的肽或一条键。

【技术特征摘要】
US 1999-8-27 60/151,077;US 1999-10-12 60/158,3731.式I化合物 或其药学上可接受的盐或前体药物，其中R1是可选被取代的烷基或氢；R2是氢或可选被取代的烷基；R3和R4独立地是氢、可选被取代的芳基、可选被取代的杂环基、可选被取代的碳环、可选被取代的杂芳基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；R5是可选被取代的烷基、可选被取代的碳环、可选被取代的杂环基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基；Z是O、S、NR8或(CR9R10)n，其中R8、R9和R10独立地是氢、烷基或环烷基，n是0、1、2或3；X是1-2个氨基酸的肽或一条键。2.权利要求1的化合物，其中R3和R4独立地是氢、芳基、杂环基、杂芳基、C1-10烷基、烯基、炔基、或被一个或多个羟基、卤素、羧基、氨基、酰胺、酯、胍基、巯基、烷基巯基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-10烷基；R5是可选被取代的烷基、C4-C7环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基。3.根据权利要求1的化合物，其中R1是H、Me、Et或乙酰氧基甲基。4.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢、氟甲基、酰氧基甲基、芳酰氧基甲基、芳氧基甲基、杂芳氧基甲基或氨基甲基。5.根据权利要求1的化合物，其中X是一条键。6.根据权利要求1的化合物，其中Z是O、S、NH或CH2。7.根据权利要求1的化合物，其中R3是氢，R4是直链或支链C1-6烷基、环烷基、芳基或杂芳基。8.根据权利要求1的化合物，其中R3是氢，R4是直链或支链C1-6烷基，它可选地被羟基、卤素、羧基、氨基、酰胺、酯、胍基、巯基、烷基巯基、芳基、杂环基或杂芳基取代。9.根据权利要求1的化合物，其中R5是可选被取代的苄基。10.根据权利要求1的化合物，其中R5是可选被取代的苯基、萘基或杂芳基。11.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式II结构 或其药学上可接受的盐，其中R6和R7独立地是氢、烷基、可选被取代的烷基、C4-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，或者R6和R7联合氮一起构成杂环。12.根据权利要求11的化合物，其中R2是氢、氟甲基、酰氧基甲基、芳酰氧基甲基、芳氧基甲基、杂芳氧基甲基或氨基甲基。13.根据权利要求11的化合物，其中R1是H、Me、Et或乙酰氧基甲基。14.根据权利要求11的化合物，其中R3是氢，R4是直链或支链C1-6烷基、环烷基、芳基或杂芳基。15.根据权利要求11的化合物，其中R3是氢，R4是直链或支链C1-6烷基，它可选地被羟基、卤素、羧基、氨基、酰胺、酯、胍基、巯基、烷基巯基、芳基、杂环基或杂芳基取代。16.根据权利要求11的化合物，其中R6是氢，R7是可选被取代的苯基、萘基、杂芳基或苄基。17.根据权利要求11的化合物，其中R6是氢，R7是可选被取代的烷基。18.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组1-(羰基-Asp-CH2F)乙基N-苯基氨基甲酸酯，1-(羰基-Asp-CH2F)乙基N-苄基氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丙基N-苯基氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丙基N-苄基氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丙基N-(2，6-二氯苯基)氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丙基N-(2，5-二氯苯基)-氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丙基N-(2，4-二氯苯基)-氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2DCB)丙基N-苯基氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2DCB)丙基N-(2，6-二氯苯基)氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2PTP)丙基N-苯基氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2PTP)丙基N-(2，6-二氯苯基)-氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2DPP)丙基N-苯基氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2DPP)丙基N-(2，6-二氯苯基)-氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丙基N-(2-甲基-1-甲氧羰基丙基)氨基甲酸酯，和Z-缬氨酸2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丙基酯。19.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丙基N-(3-氟苯基)氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丙基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丙基N-(3，4-二氟苯基)氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丙基N-(4-苯氧基苯基)氨基甲酸酯，1-(羰基-Asp-CH2F)丙基N-苯基氨基甲酸酯，1-(羰基-Asp-CH2F)丁基N-苯基氨基甲酸酯，1-(羰基-Asp-CH2F)-2-丙烯基N-苯基氨基甲酸酯，2-(4-咪唑基)-1-(羰基-Asp-CH2F)乙基N-苯基氨基甲酸酯，2-苯基-1-(羰基-Asp-CH2F)乙基N-苯基氨基甲酸酯，2-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丁基N-苯基氨基甲酸酯，3-甲基-1-(羰基-Asp-CH2F)丁基N-苯基氨基甲酸酯，1-苯基-1-(羰基-Asp-CH2F)甲基N-苯基氨基甲酸酯，1-(2-氯苯基)-1-(羰基-Asp-CH2F)甲基N-苯基氨基甲酸酯，1-(4-氯苯基)-1-(羰基-Asp-CH2F)甲基N-苯基氨基甲酸酯，1-环己基-1-(羰基-Asp-CH2F)甲基N-苯基氨基甲酸酯，2-氯-1-(羰基-Asp-CH2F)乙基N-苯基氨基甲酸酯，和2，2，2-三氟-1-(羰基-Asp-CH2F)乙基N-苯基氨基甲酸酯。20.药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。21.抑制细胞或组织的细胞死亡的方法，包含使所述细胞或组织与有效量的权利要求1化合物接触。22.治疗或改善动物中枢或外周神经系统、视网膜神经元、心肌或免疫系统细胞中的细胞死亡的方法，包含将有效量的权利要求1化合物对需要接受这种治疗或改善的动物给药。2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王炎，蔡遂雄，E维比尔，GB米勒斯，DR格林，L古安，
申请(专利权)人：西托维亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]