用于治疗和预防化学疗法和放射疗法诱导的细胞死亡的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂制造技术

公开了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂在治疗、改善和预防化学疗法和放射疗法期间非癌细胞死亡以及治疗和改善癌症化学疗法和放射疗法的副作用方面的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
专利
本专利技术涉及药物化学领域。特别地，本专利技术涉及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)抑制剂治疗或预防癌症的化学疗法和放射疗法期间非癌细胞死亡的用途。
技术介绍
的描述生物体通过种种已知为可调型细胞死亡、程序性细胞死亡或编程性细胞死亡的过程消除不想要的细胞。这样的细胞死亡作为动物发育以及组织内稳态和老化的正常方面而发生(Glucksmann，A.，Biol.Rev.Cambridge Philos.Soc.2659-86(1951)；Glucksmann，A.，Archivesde Biologie76419-437(1965)；Ellis等，Dev.112591-603(1991)；Vaux等，Cell 76777-779(1994))。编程性细胞死亡调节细胞数目，有利于形态形成，去除有害的或者异常细胞，并且减少已经完成了其功能的细胞。另外，编程性细胞死亡响应各种生理应激反应例如低氧或局部缺血而发生(PCT公开申请WO96/20721)。细胞经历的调节的细胞死亡包括浆膜和核膜起疱、细胞皱缩(核质和胞质的浓缩)、细胞器再定位和致密化、染色质凝聚和编程性细胞死亡体的产生(含有胞内物质的膜包被的颗粒)都涉及多种形态变化(Orrenius，S.，国内药物杂志(J.Internal Medicine)237529-536(1995))。编程性细胞死亡是通过细胞自杀的内部机理实现的(Wyllie，A.H.，细胞死亡生物学和病理学(Cell Death in Biology and Pathology)，Bowen和Lockshin编著，Chapman和Hall(1981)，pp.9-34)。作为内部或者外部信号的结果，细胞激活其内部编码的自杀程序。通过小心调节的遗传程序的激活执行自杀程序(Wylie等，Int.Rev.Cyt.68251(1980)；Ellis等，Ann.Rev.Cell Bio.7663(1991))。在溶胞作用之前邻近细胞或噬菌体通常识别和清除编程性细胞死亡细胞和编程性细胞死亡体。因为该清除机理，尽管清除大量细胞但是不诱导炎症(Orrenius，S.，国内药物杂志(J.Internal Medicine)237529-536(1995))。哺乳动物白细胞介素-1β(IL-1β)在各种生理过程中起着重要作用，包括慢性和急性炎症和自身免疫疾病(Oppenheim，J.H.，等，今日免疫学(Immunology Today)7，45-56(1986))。IL-1β被合成作为与细胞相关的母体多肽(前-IL-1β)，其不能结合IL-1受体并且是生物失活的(Mosley等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2622941-2944(1987))。通过抑制母体IL-1β向成熟IL-1β转化，能够抑制白细胞介素-1的活性。白细胞介素-1β转化酶(ICE)是负责白细胞介素-1β(IL-1β)激活的蛋白酶(Thornberry，N.A.等，自然(Nature)356768(1992)；Yuan，J.等，细胞(Cell)75641(1993))。ICE是将失活的前白细胞介素-1裂解产生成熟IL-1的底物特异性半胱氨酸蛋白酶。编码ICE和CPP32的基因是当前包括至少12个成员的哺乳动物ICE/Ced-3基因家族的成员，所述12个成员是ICE，CPP32/Yama/Apopain，mICE2，ICE4，ICH1，TX/ICH-2，MCH2，MCH3，MCH4，FLICE/MACH/MCH5，ICE-LAP6和ICErelIII。其活性位点(半胱氨酸残基)对于ICE-介导的编程性细胞死亡是必需的该半胱氨酸蛋白酶家族的蛋白水解活性看起来在介导细胞死亡中是关键的(Miura等，细胞(Cell)75653-660(1993))。最近将该基因家族命名为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Alnernri，E.S.等，细胞(Cell)87，171(1996)和Thornberry，N.A.等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)272，17907-17911(1997))，并且根据其已知功能分为三组。表1总结了这些已知的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶。表1 IL-1也是介导多种生物反应包括炎症，败血症性休克，伤口愈合，血细胞生成和某些白血病细胞的生长中涉及的细胞因子(Dinarello，C.A.，血液(Blood)771627-1652(1991)；DiGiovine等，今日免疫学(Immunology Today)1113(1990))。WO93/05071公开了具有下式的肽ICE抑制剂Z-Q2-Asp-Q1其中Z是N-末端保护基团；Q2是0-4个氨基酸，以使序列Q2-Asp相应于序列Ala-Tyr-Val-His-Asp的至少一部分。WO96/03982公开了作为ICE抑制剂的具有下式的天冬氨酸类似物 其中R2是H或烷基；R3是离去基团例如卤原子；R1是杂芳基-CO或氨基酸残基。美国专利5,585,357公开了作为ICE抑制剂的具有下式的肽酮(peptidic ketone) 其中n是0-2；各AA独立地是L-缬氨酸或L-丙氨酸；R1选自N-苄氧羰基和其它基团；R8，R9，R10各自独立地是氢，低级烷基和其它基团。Mjalli等(生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)3，2689-2692(1993))报道了作为ICE可逆抑制剂的肽苯基烷基酮例如下式的制备 Thornberry等(生物化学(Biochemistry)33，3934-3940，1994)报道了肽酰基氧基甲基酮对ICE的不可逆灭活作用 其中Ar是COPh-2，6-(CF3)2，COPh-2，6-(CH3)2，Ph-F5和其它基团。Dolle等，(药物化学杂志(J.Med.Chem.)37，563-564，1994)报道了作为ICE的强的时间依赖性抑制剂的P1天冬氨酸-基肽α-((2，6-二氯苯甲酰基)氧基)甲基酮的制备，例如 Mjalli等(生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)4，1965-1968，1994)报道了作为ICE强的可逆抑制剂的活化酮的制备 其中X是NH(CH2)2，OCO(CH2)2，S(CH2)3和其它基团。Dolle等(药物化学杂志(J.Med.Chem.)37，3863-3866，1994)报道了作为ICE的不可逆抑制剂的α-((1-苯基-3-(三氟甲基)-吡唑-5-基)氧基)甲基酮的制备，例如 Mjalli等(生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)5，1405-1408，1995)报道了N-酰基-天冬氨酸酮对ICE的抑制作用 其中XR2是NH(CH2)2Ph，OCO(CH2)2环己基和其它基团。Mjalli等(生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)5，1409-1414，1995)报道了N-酰基-天冬氨酰芳基氧基甲基酮对ICE的抑制作用 Dolle等(药物化学杂志(J.Med.Chem.)38，220-222，1995)报道了作为ICE的不可逆抑制剂的天冬氨酰α-((二苯基氧膦基)氧基)甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗、改善或预防动物癌症化学疗法和放射疗法导致的口腔粘膜炎、肠胃粘膜炎、膀胱粘膜炎、直肠炎、骨髓细胞死亡的方法，其包括对需要的动物施用有效量的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E威伯，GB米尔斯，DR格林，
申请(专利权)人：西托维亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]