本发明专利技术涉及式（ＵⅠ）所代表的取代的４Ｈ－色烯及其类似物，其中Ｒ↓［１］－Ｒ↓［５］、Ａ、Ｙ和Ｚ如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及关于式（Ⅰ）化合物是半胱天冬酶激活剂和细胞凋亡诱导剂的发现。因此，本发明专利技术的半胱天冬酶激活剂和细胞凋亡诱导剂可用于在其中发生生长失控和异常细胞扩散的各种临床病症中诱导细胞死亡。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
专利
本专利技术属于药物化学领域。具体来说，本专利技术涉及取代的4H-色烯和类似物，以及关于这些化合物是半胱天冬酶激活剂和细胞凋亡诱导剂的发现。本专利技术还涉及这些化合物作为治疗上有效的抗癌剂的应用。现有技术生物体通过称为细胞调控死亡、细胞程序死亡或细胞凋亡的过程来消除不需要的细胞。这样的细胞死亡作为动物发育的正常方面以及在组织体内平衡和老化中发生(Glucksmann，A.，Biol.Rev.Cambridge Philos.Soc.2659-86(1951)；Glucksmann，A.，Archives de Biologie 76419-437(1965)；Ellis，等人，Dev.112591-603(1991)；Vaux，等人，Cell 76777-779(1994))。细胞凋亡调控细胞数目，促进形态形成，除去有害的或异常细胞，并消除已经履行完其功能的细胞。此外，细胞凋亡作为对各种不同的生理应力例如低氧或局部缺血的反应而发生(PCT出版的申请WO 96/20721)。经历细胞调控死亡的细胞会共同发生很多形态学上的改变，包括胞浆和核膜起泡，细胞收缩(核质和细胞质浓缩)，细胞器再定位和压缩，染色质浓缩和生成细胞凋亡体(含有细胞内材料的膜封闭颗粒)(Orrenius，S.，J.Internal Medicine 237529-536(1995))。细胞凋亡是通过内源性细胞自杀机制来实现的(Wyllie，A.H.，Cell Death in Biology and Pathology，Bowen和Lockshin，eds.，Chapman和Hall(1981)，pp.9-34)。细胞激活其内部编码的自杀程序以作为内部或外来信号的结果。自杀程序是通过激活小心调控的基因程序来进行的(Wyllie，等人，Int.Rev.Cyt.68251(1980)；Ellis，等人，Ann.Rev.Cell Bio.7663(1991))。在溶解之前，凋亡的细胞和凋亡体通常被邻近细胞或巨噬细胞识别和清除。由于该清除机制，尽管清除了大量细胞，也没有引起炎症(Orrenius，S.，J.Internal Medicine 237529-536(1995))。已经发现，有-组蛋白酶是细胞凋亡中的关键成分(参见例如Thornberry，Chemistry and Biology 5R97-R103(1998)；Thornberry，British Med.Bull.53478-490(1996))。在线虫Caenorhabditis elegans中进行的基因研究表明，细胞程序死亡涉及至少14个基因，其中有2个是原凋亡(死亡促进)ced(关于异常细胞死亡)基因ced-3和ced-4。CED-3与白介素1β-转化酶—一种半胱氨酸蛋白酶，现在称为半胱天冬酶-1有同源性。当把这些数据最终应用于哺乳动物，并进一步广泛研究时，发现哺乳动物细胞凋亡系统似乎涉及半胱天冬酶级联或类似于半胱天冬酶级联的系统。目前，半胱氨酸蛋白酶的半胱天冬酶家族包括14个不同成员，并且在将来可能发现更多。所有已知的半胱天冬酶都是作为酶原合成的，在形成活性酶之前，酶原需要在天冬氨酰残基上裂解。因此，半胱天冬酶能够以放大级联的方式激活其它半胱天冬酶。据认为，细胞凋亡和半胱天冬酶在癌症的发展中是至关重要的(Apoptosis and Cancer Chemotherapy，Hickman和Dive，eds.，Humana Press(1999))。有标本证据表明，癌细胞虽然含有半胱天冬酶，但是缺少激活半胱天冬酶级联的分子机制部分。这使得癌细胞失去了进行细胞自杀的能力，并且细胞变成不死亡和癌性的。对于细胞凋亡过程，已知存在着控制点，控制点代表干预导致激活的点。这些控制点包括CED-9-BCL-样和CED-3-ICE-样基因家族产物，这些产物是分别调控细胞自杀或死亡决定和实施细胞死亡过程自身的固有蛋白(参见Schmitt，等人，Biochem.Cell.Biol.75301-314(1997))。BCL-样蛋白包括BCL-xL和BAX-α，BAX-α似乎起着上游半胱天冬酶激活的作用。BCL-xL似乎阻止细胞凋亡蛋白酶级联的激活，而BAX-α促进细胞凋亡蛋白酶级联的激活。已表明化疗(抗癌)药物可通过激活静止的半胱天冬酶级联来引发癌细胞经历自杀。这可能是已知的抗癌药物的最主要—如果不是全部的话—作用方式的关键方面(Los，等人，Blood 903118-3129(1997)；Friesen，等人，Nat.Med. 2574(1996))。当前的抗肿瘤药物的机制经常涉及在细胞周期的特定阶段进行攻击。简言之，细胞周期是指细胞在其生命中正常发展的阶段。在正常情况下，细胞处于称为G0的休止期。在倍增期间，细胞进行至称为S的发生DNA合成的时期。随后，在称为M的时期发生细胞分裂或有丝分裂。抗肿瘤药物例如阿糖胞苷、羟基脲、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤是S期特异性的，而抗肿瘤药物例如长春新碱、长春碱和紫杉醇是M期特异性的。许多生长缓慢的肿瘤，例如结肠癌主要存在于G0期，而迅速增殖的正常组织例如骨髓主要存在于S或M期。因此，药物例如6-巯基嘌呤可引起骨髓毒性，同时对生长缓慢的肿瘤无效。肿瘤疾病化疗的其它方面是本领域技术人员已知的(参见例如Hardman，等人，eds.，Goodman and Gilman’sThe Pharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Edition，McGraw-Hill，New York(1996)，pp.1225-1287)。因此，很清楚的是，存在激活半胱天冬酶级联的可能性，虽然关于此的确切机制尚不清楚。同样清楚的是，在各种类型的癌症中涉及不足的半胱天冬酶级联活性以及由此所致的细胞凋亡事件不足。开发半胱天冬酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂是开发治疗上有效的抗肿瘤药物的高度可取的目标。此外，因为自身免疫性疾病和-些变性疾病也涉及异常细胞增殖，所以对这些疾病的治疗可能也涉及通过施用适当的半胱天冬酶级联结合剂和细胞凋亡诱导剂来增强细胞凋亡过程。EP537949公开了用作抗增殖剂的4H-萘并吡喃化合物 其中每个R1独立地为卤素、三氟甲基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷硫基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、三氟甲氧基、羧基、其中R5是酯基的-COOR5，-CONR6R7或-NR6R7，其中R6和R7分别是氢或C1-4烷基；R2是苯基、萘基或选自下列的杂芳基噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中所述苯基、萘基和杂芳基可任选被取代，或者R2是可任选被C1-4烷基取代的呋喃基；R3是腈；羧基；其中R8是酯基的-COOR8；-CONR9R10，其中R9和R10分别是氢或C1-4烷基；或R11SO2，其中R11是C1-4烷基或任选被取代的苯基；R4是-NR12R13、-NHCOR12、-N(COR12)2或-N＝CHOCH2R12，其中R12和R13分别是氢或任选被羧基取代的C1-4烷基；或者R4是 其中X是C2-4亚烷基，或者R4是-NHSO2R14，其中R14是C1-4烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
在动物中治疗对诱导细胞凋亡有反应的病症的方法，包括给需要这样的治疗的动物施用有效量的选自下列的化合物：２－氨基－３－氰基－７－羟基－４－（３－溴－４，５－二甲氧基苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－乙基氨基－４－（３ －溴－４，５－二甲氧基苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－羟基－４－（３－氰基苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７，８－二羟基－４－（３－溴－４，５－二甲氧基苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－ 氨基－４－（３，５－二氯苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－甲氧基－４－（３，５－二氯苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－４－（３，５－二氯苯基）－４Ｈ－吲哚并［４，５－ｂ］吡喃；２－氨基－３－氰基－４－ （３－氯苯基）－４Ｈ－吲哚并［４，５－ｂ］吡喃；２－氨基－３－氰基－７－氨基－８－甲基－４－（３－溴－４，５－二甲氧基苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－羟基－８－氨基－４－（３－溴－４，５－二甲氧基苯基）－４Ｈ－色 烯； ２－氨基－３－氰基－７－甲氧基－４－（３，５－二氟苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－４－（３，５－二氟苯基）－４Ｈ－吲哚并［４，５－ｂ］吡喃；２－氨基－３－氰基－４－（３－氟苯基）－４Ｈ－吲哚并［４，５－ ｂ］吡喃；２－氨基－３－氰基－７－氨基－４－（３－氟苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－甲氧基－４－（３－氟苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－氨基－４－（３，５－二氟苯基）－４Ｈ－色烯；２－ 氨基－３－氰基－７－甲氧基－４－（３，４，５－三甲氧基苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－甲氧基－４－（３－甲氧基苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－甲氧基－４－（３－氰基苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基 －３－氰基－７－甲氧基－４－（３－溴苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－乙基氨基－４－（３－溴苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－乙基氨基－４－（３－氯苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－乙基 氨基－４－（３－硝基苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７－甲氧基－４－（３－氯苯基）－４Ｈ－色烯；２－氨基－３－氰基－７...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡遂雄，H张，S江，R斯托尔，
申请(专利权)人：西托维亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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