取代的3-芳基-5-芳基-[1,2,4]-噁二唑和类似物制造技术

本发明专利技术涉及取代的３－芳基－５－芳基－［１，２，４］－噁二唑及其类似物，表示为式Ｉ：其中在本文中定义了Ａｒ＜ｓｕｂ＞１＜／ｓｕｂ＞、Ａｒ＜ｓｕｂ＞３＜／ｓｕｂ＞、Ａ、Ｂ和Ｄ。本发明专利技术还涉及发现具有式Ｉ的化合物是半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶活化剂和细胞凋亡诱导剂。因而，在多种发生异常细胞失控性生长和传播的临床病症中，本发明专利技术的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶活化剂和凋亡诱导剂可用于诱导细胞死亡。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2,4]－噁二唑和类似物的制作方法
技术介绍
专利
此专利技术是属于药物化学领域。特别地，本专利技术涉及任选地取代的3-芳基-5-芳基--噁二唑和类似物，且涉及这些化合物是半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶活化剂和细胞凋亡诱导剂的发现。本专利技术还涉及这些化合物作为治疗有效的抗癌剂的应用。相关技术有机体通过不同名称的已知过程，如调控性细胞死亡、程序化细胞死亡和细胞凋亡来消除不需要的细胞。这种细胞死亡作为动物发育的一个正常方面，以及在组织自身稳定和老化中发生(Glucksmann，A.，Biol.Rev.Cambridge Philos.Soc.2659-86(1951)；Glucksmann，A.，Archives de Biologie 76419-437(1965)；Ellis，et al.Dev.112591-603(1991)；Vaux，et al.Cell 76777-779(1994))。细胞凋亡调节细胞数量，推动形态发生，清除有害的或相反，反常的细胞和消灭已经履行完它们功能的细胞。另外，细胞凋亡在对各种生理性应激反应，如缺氧或局部缺血的应答中发生(PCT publishedapplication WO/96/20721)。有许多为细胞经历调节性细胞死亡所共有的形态学变化，包括胞浆和核膜出泡、细胞皱缩(核质和细胞质浓缩)、细胞器再定位和压缩、染色质浓缩和凋亡小体的产生(含细胞内物质的膜包绕的颗粒)(Orrenius，S.，J.Internal Medicine 237529-536(1995))。凋亡是通过细胞自杀的内生机制产生的(Wyllie，A.H.，in CellDeath in Biology and Pathology，Bowen and Locksin，eds.，Chapmanand Hall(1981)，pp.9-34)。作为或内部或外部信号的结果，细胞激活其内部编码的自杀程序。此自杀程序通过一个精细调节的基因程序的激活执行。(Wyllie，et al.，Int.Rev.Cyt.68251(1980)；Ellis，et al.，Ann.Rev.Cell Bio.7663(1991))。凋亡细胞和小体通常在分解前被邻近细胞或巨噬细胞识别和清除。正因为这种清除机制，即使大量细胞的清除也不导致炎症(Orrenius，S.，J.Internal Medicine 237529-536(1995))。据发现，一组蛋白酶是凋亡中的关键元素(参见，例如，Thornberry，Chemistry and Biology 5R97-R103(1998)；Thornberry，BritishMed.Bull.53478-490(1996))。对线虫的基因研究揭示，凋亡细胞死亡涉及至少14个基因，其中2个是促凋亡的(促进死亡的)ced(代表异常的细胞死亡，cell death abnormal)基因，ced-3和ced-4。CED-3是与白细胞介素1β转换酶同源的一种半胱氨酸蛋白酶，现在被称做半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶-1。当这些数据被全部应用于哺乳动物，且基于进一步的大量研究，发现哺乳动物的凋亡系统表现为包括一个半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶的级联或一个行为表现类似半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶级联的系统。目前，半胱氨酸蛋白酶的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶家族包括14个不同的成分，将来可能发现更多的成分。所有已知的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶被合成为酶原，在形成活性酶之前需要清除天冬氨酰残基。这样，半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶能够以扩大的级联方式激活其他半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶。凋亡和半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶被认为是癌症发展中至关紧要的(Apoptosis and Cancer Chemotherapy，Hickman and Dive，eds.，Humana Press(1999))。进一步的证据表明癌细胞，当包含半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶时，缺少部分激活半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶级联的分子机能。这使癌细胞丧失它们经历细胞自杀的能力，且使细胞变成癌性。在凋亡过程中，已经知道存在控制点，以干涉再现该点会导致激活作用。这些控制点包括CED-9-BCL类和CED-3-ICE类基因家族产物，它们是调节细胞生或死的结果的固有蛋白质，并且其本身相应地执行部分细胞死亡过程(参见，Schmitt，et al.，Biochem.Cell.Biol.75301-314(1997))。BCL类蛋白质包括BCL-xL和BCL-α，它们表现出半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶激活的相反的作用。BCL-xL表现为阻止凋亡蛋白酶级联的激活，而BCL-α加速凋亡蛋白酶级联的激活。据显示化学治疗(抗癌)药物通过激活静止的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶级联能触发癌细胞经历自杀。这可能是大部分，如果不是全部，已知抗癌药的作用方式的一个至关紧要的方面(Los，et al.，Blood 903118-3129(1997)；Friesen，et al.，Nat.Med.2574(1996))。当前的抗肿瘤的药的作用机制经常涉及在细胞循环的特定阶段的攻击。简要地说，细胞循环指这样的阶段，通过这些阶段细胞在它们的寿命期内正常发育。正常地，细胞存在于休眠期称为G0。在增殖期间，细胞发育到一个DNA合成发生的阶段，称为S。之后，细胞分裂，或有丝分裂发生于称为M的阶段。抗肿瘤药物，如阿糖胞苷、羟基脲、6-巯基嘌呤和氨甲蝶呤是S特异性的，而抗肿瘤药物，如长春新碱、长春碱和紫杉酚是M期特异性的。许多缓慢生长的肿瘤，例如结肠癌，最初存在于G0期，而快速增殖的正常组织，例如骨髓，最初存在于S或M期。这样，一种药物，象6-巯基嘌呤在保持对缓慢生长的肿瘤无效的同时可以引起骨髓毒性。肿瘤疾病的化学治疗的另外作用方面对本领域技术人员是已知的(参见，例如，Hardman，et al.，eds.，Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Edition，McGraw-Hill，New York(1996)，pp.1225-1287)。因而，存在对半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶级联的激活作用的可能性是明确的，尽管在这么做的确切机制这一点上不清楚。同样清楚地的是不充分的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶级联活性及随之发生的凋亡结果见于各种各样类型的癌症。凋亡的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶级联活化剂和诱导剂的发展是治疗有效的抗癌药物的发展的极值得想望的目标。凋亡的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶级联活化剂和诱导剂还是清除病原体，如人免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎和其他病毒性病原体的一种值得想望的疗法。一种疾病进展后的长期持续的静止可以用这些病原体的抗凋亡机制导致持续的病毒颗粒的细胞贮主来解释。据报道被感染的T白血病细胞或外周血单核细胞(PBMCs)中的HIV-1在半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶抑制剂Z-VAD-fmk存在下经历增强的病毒复制。此外，Z-VAD-fmk还刺激得自HIV-1感染的无症状个体的活化的PBMCs中内源性病毒生产(Chinnaiyan，A.et.al.，Nature Medicine.3333.1997)。因此，凋亡可作为限制HIV蔓延的有益的宿主机制，且使用半胱氨酰天冬氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患病动物中对细胞凋亡有反应的疾病的方法，包括向需要这样治疗的动物施用有效量的式Ⅰ的化合物或其可药用盐或前药或互变异构体，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ａｒ↓［１］是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；　　　　Ａｒ↓［３］是任选地取代的并从由芳基烷基、芳氧基、苯氧基甲基、苯胺基、苄基氨基、亚苄基氨基、苯甲酰氨基和Ａｒ↓［２］组成的组中选取的，其中Ａｒ↓［２］是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；且　　　　如果价律未被违背，Ａ、Ｂ和Ｄ独立地是ＣＲ↓［１０］、Ｃ（Ｒ↓［１０］）Ｒ↓［１１］、Ｎ、ＮＲ↓［１２］、Ｏ或Ｓ，其中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］在各种情况下独立地是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的芳基，且Ｒ↓［１２］在各种情况下独立地是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的芳基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：蔡祟雄，张汉忠，JA德鲁，PS雷迪，S卡西布哈特拉，JD屈默勒，KP奥利斯，
申请(专利权)人：西托维亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]