本发明专利技术涉及通式（１）化合物，其中，Ｘ和Ｙ＝键合了氢原子的碳（ＣＨ）或氮原子，Ａ＝甲基、氟甲基、氰基、羟基、甲氧基或氯或氟原子（条件是当Ａ＝甲基（ＣＨ↓［３］），并且Ｘ和Ｙ都＝键合了氢原子的碳时，那么Ｂ＝氯原子），Ｂ＝氯或氟原子，Ｄ＝氢、氯、氟原子，或氰基或三氟甲基，并且Ｅ＝氢、氟或氯原子。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-HT1A激动剂可用于治疗某些中枢神经系统疾病(CNS Drugs1998，10(5)，343-353)。尽管已经提出了大量化合物对5-HT1A亚型受体具有激动性质的权利要求，但只有两个是临床可利用的(也就是丁螺环酮(buspirone)欧洲和美国，和坦度吡酮(tandospirone)日本)。然而，这两个化合物属于同一个化学家族(也就是芳基哌嗪)，具有相对近似的药理学性质。候选化合物数量与临床可利用的化合物数量之间的对照尤其说明了使用如下标准例如亲和力、选择性和标准的药效学标准的5-HT1A激动剂的药理学特征的局限性。另一方面，配体对5-HT1A受体的效力很少报道。现在，越来越清楚配体的内在活性及其对5-HT1A受体的效力不仅仅决定了其活性在潜在的5-HT1A适应症领域内的治疗范围，还决定了其活性对给定的治疗适应症的水平(Eur.J.Pharmacol.2001，420，103-112)。尽管从理论上说，5-HT1A配体的内在活性(及其效力)是基本参数，实际上，它的测量还取决于所用的实验条件。然而，这种情况已经被开发并形成了系统发展的基础，其中，5-HT1A配体的相对效力可用内在活性谱的某些区域中增加的分辨能力来评价(J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，292(2)，684-91；Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1997，356，551-61)。所述系统的使用证明了两个重要特征拮抗剂和全激动剂的效力之间未开发领域的范围是巨大的；几乎没有配体具有比8-OH-DPAT(8-羟基-2-二-正丙基氨基四氢化萘(8-hydroxy-2-di-n-propylaminotetralin))更大的效力，尽管作为5-HT1A激动剂请求保护的配体很多。值得注意的是，例如被看作是参照5-HT1A激动剂的8-OH-DPAT相对于5-羟色胺也只是具有普通的效力。假定对5-HT1A受体具有激动活性的化合物的很大的治疗潜力、其效力接近于5-羟色胺效力的配体不存在，具有优于已知配体的5-HT1A激动剂性质的新结构的发现是非常需要的。申请人已经发现，衍生自芳基-{4-卤素-4-哌啶-1-基}甲酮的数种化合物与5-HT1A亚型的5-羟色胺能受体选择性地相互作用，它们对该受体的行为就像有效的激动剂。同样地，本专利技术化合物因此能潜在地用于治疗受5-HT1A受体调控的、对5-羟色胺能调节敏感的疾病。被认为对该调节敏感的障碍、疾病和病理学的名单很长，然而，我们将本专利技术申请的范围限制为治疗抑郁、对某些物质的依赖和疼痛。最接近的现有技术用相应于下式的吡啶-2-基甲胺型化合物(WO98/22459)表示 其中A尤其代表氢原子；U尤其代表甲基；V尤其代表氢原子；W尤其代表氢原子；X尤其代表氟原子；Y尤其代表氯原子；Z尤其代表氢、氟或氯原子。在考虑中的化合物作为选择性5-HT1A激动剂、用于抗抑郁药或镇痛药被请求保护。因此，在专利WO 98/22459中请求保护的化合物和本专利技术化合物的含氮杂环的性质和/或所述杂环带有的取代基的性质和/或哌啶环的4位卤原子的性质和/或芳基带有的取代基的性质不同。就像在专利WO 98/22459中请求保护的那些化合物一样，本专利技术化合物对5-HT1A受体(尤其对于D2亚型的多巴胺能受体)具有很强的亲和力和选择性。然而，完全令人惊奇的是，对本专利技术化合物的结构修饰使得它们具有比WO 98/22459中描述的化合物通常更高的效力。因此，对于实质上相当的亲和力和选择性，体外显示，本专利技术数种化合物激活效应蛋白复合物的能力高于(3-氯-4-氟-苯基)(4-氟-4-{甲基}哌啶-1-基)甲酮(化合物I-66)，它是专利WO 98/22459中描述的最有效的激动剂。因而，本专利技术化合物的主要兴趣在于其激活5-HT1A亚型受体的特殊且迄今为止无与伦比的能力；这种性质是有利的，因为它在有很大治疗需求、临床可利用的5-HT1A激动剂并不有效的人类临床药物领域中，例如抑郁、对某些物质的依赖或疼痛的治疗领域中，开启了的新的治疗前景。更详细地说，本专利技术的一个目的是新的芳基-{4-卤素-4--哌啶-1-基}甲酮衍生物，其碱性形式相对应于通式(1) 其中X代表与氢原子相连的碳原子(CH)或氮原子；Y代表与氢原子相连的碳原子(CH)或氮原子；A代表甲基(CH3)、氟甲基(CH2F)、氰基(CN)、羟基(OH)或甲氧基(OCH3)或氯或氟原子，然而条件是，当A是甲基(CH3)，并且X和Y同时代表与氢原子相连的碳原子时，B必然代表氯原子；B代表氯原子或氟原子；D代表氢原子、氯原子、氟原子、氰基(C≡N)或三氟甲基(CF3)；E代表氢、氟或氯原子；其与药学可接受的无机酸或有机酸的加成盐和加成盐的任选水合物，以及其互变异构形式。本专利技术尤其涉及通式(1)化合物，其中B和E各自代表氟原子；D代表氯原子。通式(1)的衍生物可通过流程图A中描述的过程获得。流程图A 流程图A式(1)化合物可以根据与专利WO 98/22459中描述的方法相类似的方法、通过式(II)醛与式(III)伯胺之间的还原胺化反应来制备。可以用一种或多种选自结晶和/或液相色谱技术的方法来纯化式(I)化合物。然后，如果需要的话，它们可用药学可接受的无机酸或有机酸来成盐。式(II)醛的制备取决于基团X、Y和A的性质。文献中描述了醛(IIa1-6)的制备，其中，X和Y一起是CH基团，A代表CH3、CN、OCH3或OPMB基团(缩写″PMB″指的是对甲氧基苄基)、氯原子或氟原子。因此，醛(IIa-1)(其中，A是CH3基团)可根据Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)，1977，310(2)，128-36中描述的方法制备。醛(IIa-2)(其中，A是CN基团)可根据WO 98/16526制备。醛(IIa-3)和(IIa-4)(其中，A分别是OCH3或OPMB基团)可根据TetrahedronAsymmetry 2001，12，1047-51制备。醛(IIa-5)和(IIa-6)(其中，A分别是氯原子或氟原子)可根据J.Med.Chem.1970，13(6)，1124-30制备。醛(IIa-7)(其中，A是CH2F基团)本身根据流程图B中描述的方法制备。流程图B 流程图B醛(IIa-7)的制备使用6-羟甲基烟酸乙酯作为起始原料(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6(24)，3025-28)。伯醇官能团被保护成甲氧基甲基醚的形式，然后，用氢化铝锂还原式(2)化合物的酯官能团，得到式(3)的醇。然后在低温下，在HF-吡啶复合物的二氯甲烷溶液的存在下，使用硫化吗啉代三氟化物(morpholinosulfurtrifluoride)从羟基官能团引入氟原子。在酸性介质中进行的甲氧基甲基醚官能团从式(4)化合物的裂解生成了式(5)醇，然后用二氧化锰(MnO2)、按照与WO 98/22459中描述的方法相类似的方法将其氧化成需要的醛(IIa-7)。在专利US 4 923 989中描述了醛(IIb)的制备，其中，X是氮原子，Y是CH基团，A代表CH3基团。可以在低温下，按照有机化学领域公知的标准方法，使用二异丁基氢化铝的四氢呋本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（１）化合物：＊＊＊（１）其中：Ｘ代表与氢原子相连的碳原子（ＣＨ）或氮原子；Ｙ代表与氢原子相连的碳原子（ＣＨ）或氮原子；Ａ代表甲基（ＣＨ↓［３］）、氟甲基（ＣＨ↓［２］Ｆ）、氰基（ＣＮ）、羟基 （ＯＨ）或甲氧基（ＯＣＨ↓［３］）或氯或氟原子，然而条件是，当Ａ是甲基（ＣＨ↓［３］），并且Ｘ和Ｙ同时代表与氢原子相连的碳原子时，Ｂ必然代表氯原子；Ｂ代表氯原子或氟原子；Ｄ代表氢原子、氯原子、氟原子、氰基（Ｃ≡Ｎ）或三氟甲基 （ＣＦ↓［３］）；Ｅ代表氢、氟或氯原子；其与药学可接受的无机酸或有机酸的加成盐和加成盐的任选水合物，以及其互变异构形式。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B瓦谢，B博诺，JL莫雷尔，F科尔帕特，
申请(专利权)人：皮埃尔法博赫药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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