本发明专利技术涉及一种含有葡萄糖激酶激动剂(GKA)和B族维生素的药物组合物，由治疗有效量的GKA及其药用前体、活性代谢产物或盐类中的一种、治疗有效量的B族维生素的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中，GKA主要包括TTP399、HMS5552、PF‑04937319、LY2608204、PF‑04991532、GKM‑001,B族维生素的含量为0.01～50mg，首选叶酸类化合物。本发明专利技术还涉及该组合物在制备用于治疗糖尿病及预防或延缓糖尿病血管病变并发症的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含有葡萄糖激酶激动剂和B族维生素的药物组合物，属于药学领域。
技术介绍
糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，其特点是慢性高血糖伴随因胰岛素分泌不足和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病之一，根据国际糖尿病联盟统计，2011年全球糖尿病患者人数已达3.7亿，其中80％在发展中国家，估计到2030年全球将有近5.5亿糖尿病患者。2011年全球共有460万人死于糖尿病，当年糖尿病的全球医疗花费达4650亿美元。其中糖尿病在中国和其他发展中国家中的快速增长，已给这些国家的社会和经济发展带来了沉重负担。2007～2008年，中华医学会糖尿病学分会在我国部分地区开展的糖尿病流行病学调查显示，在20岁以上的人群中，糖尿病患病率为9.7％，糖尿病前期的比例为15.5％【中国2型糖尿病防治指南(2013年版)，中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病杂志，2014；8：1-41】。糖尿病随病程进展常发生血管并发症，包括大血管病变和微血管病变，导致心、脑、肾、眼等器官的慢性进行性损害，糖尿病的危害主要来自这些并发症，也是医疗费用增加的主要原因。据中华医学会糖尿病分会的报道，我国糖尿病血管并发症的患病率为：高血压31.9％、脑血管病12.2％、心血管病15.9％、下肢血管病5.0％、肾脏病(肾微血管病变)33.6％、视网膜病变24.3％，总患病率73.2％【中华医学会糖尿病分会慢性并发症调查组.全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析.中国糖尿病杂志，2003；11：232-237】。糖尿病的治疗目标是使血糖达到或接近正常水平，纠正代谢紊乱，防止或延缓并发症，降低病死率。中国2型糖尿病防治指南(2013年版)公布口服降糖药物包括双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂、GLP-1受体激动剂等。2003年首个研发阶段的葡萄糖激酶激动剂(GKA)诞生，葡萄糖激酶主要由肝细胞和胰腺细胞特异性分泌，它不但能够催化细胞的葡萄糖磷酸化，还能促进胰岛素分泌和加速体内葡萄糖的分解代谢，具有调控体内血糖平衡的功能。GKA能够与葡萄糖激酶的某些氨基酸残基如Lys169、Arg63、Tyr215等结合，从而调节葡萄糖激酶活性。目前临床在研的GKA有TTP399、HMS5552(Sinogliatin)、PF-04937319、LY2608204、PF-04991532、GKM-001等【余刚，葡萄糖激酶激活剂研究进展。药学进展，2016,40(3)：168-177】。B族维生素包括维生素B1、维生素B2、维生素PP、维生素B6、维生素B12、叶酸、泛酸和生物素等，对机体新陈代谢、红细胞形成、保持神经系统和免疫系统功能具有重要作用。B族维生素属于水溶性维生素，经人体肠道吸收，由尿排出体外，在体内存留时间短暂，很少蓄积，所以必须经常从体外摄取以满足机体营养和代谢需要。B族维生素缺乏可导致诸多不良后果，包括肌无力、精神混乱、神经系统紊乱、消化障碍、皮肤皱裂、严重贫血和心脏损害等。其中，叶酸、维生素B6、维生素B12补充不足时影响人体内同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)的生化代谢，而目前认为Hcy是一种心血管危险因子，尤其是易对血管内皮产生损害。糖尿病的血管病变是多因素长期作用的结果，不仅有慢性高血糖这一重要因素，还有其它复杂因素的参与。目前市场上抗糖尿病药物多注重纠正糖尿病的血糖异常状态和代谢紊乱，而忽略了对引发糖尿病并发症(例如糖尿病血管病变)的复合危险因素的早期干预。糖尿病治疗的重要目标之一即是预防或延缓各种并发症，从而降低病死率，所以需要对各种并存的损害因素或疾病进行处理。因此，如何提高GKA的临床应用价值、加强对糖尿病合并高Hcy血症的血管保护或降低糖尿病引发血管并发症的危险，无论从治疗抑或预防的角度，都值得深入研究，以解决临床实际问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服葡萄糖激酶激活剂存在的不足，提供一种在预防或延缓糖尿病血管并发症方面优于葡萄糖激酶激活剂、而毒副作用不增加的药物组合物(复方药物及制剂)。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种药物组合物，包括(1)药用剂量的葡萄糖激酶激活剂(GKA)及其药用前体、活性代谢产物或其盐类中的一种；(2)药用剂量的B族维生素的一种或几种；(3)药剂学上可接受的载体。上述的“药用剂量”是指具有协同、预防或治疗效应的药理作用的量。所述的GKA选自TTP399、HMS5552、PF-04937319、LY2608204、PF-04991532、GKM-001的一种。通过实验研究，GKA的含量分别为：TTP399(500～1000mg)、HMS5552(50～300mg)，上述物质药用前体、活性代谢产物或盐类的含量与相应的上述物质含量等同。所述的B族维生素选自维生素B6、维生素B12和叶酸类化合物的一种或几种。所述维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质。所述维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质。所述叶酸类化合物包括叶酸、5-甲基四氢叶酸(简称5-MTHF)、甲酰四氢叶酸、亚叶酸、左亚叶酸钙、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质。B族维生素在本专利技术中的治疗有效量分别为：0.1mg～5mg的叶酸类化合物，5～50mg的维生素B6，0.01～1mg的维生素B12；其更佳的治疗有效量分别为：0.4～1.6mg叶酸类化合物，10mg～40mg维生素B6，0.05～0.5mg维生素B12。研究发现，B族维生素与GKA合用时，能协同增强后者的降血糖作用，并能协同加强对糖尿病引起血管损害的预防或缓解作用。因此，本专利技术提供了含有药用剂量的GKA、药用剂量的B族维生素及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗糖尿病、预防及延缓糖尿病血管并发症及相关疾病的药物中的用途。糖尿病引起的血管并发症包括但不限于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病足等。根据本专利技术，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来自于GKA中的一种，另一个活性成分为B族维生素的一种或多种，该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。特别指出的是，将含有GKA和B族维生素的一种或多种药物组合物制成片剂或胶囊。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，包括：(1)药用剂量的葡萄糖激酶激动剂及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种；(2)药用剂量的B族维生素的一种或几种；(3)药剂学上可接受的载体。
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包括：(1)药用剂量的葡萄糖激酶激动剂及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种；(2)药用剂量的B族维生素的一种或几种；(3)药剂学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述葡萄糖激酶激活剂选自TTP399、HMS5552、PF-04937319、LY2608204、PF-04991532、GKM-001的一种。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的TTP399含量为500～1000mg，HMS5552含量为50～300mg。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸类化合物的一种或几种，含量为0.1～50mg。5.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐希平，刘平，张磊，于多，
申请(专利权)人：深圳奥萨医疗有限公司，深圳泰乐德营养与健康有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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