使用酪蛋白激酶I抑制剂以消耗干细胞的用途制造技术

本发明专利技术公开一种治疗受试者的癌症的方法。所述方法包含对所述受试者施用一治疗有效量的一酪蛋白激酶Iα(CKIalpha)抑制剂，其中所述癌症与一腺瘤性结肠息肉病(APC)突变非相关联。同时也公开了CKI抑制剂的其他用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
及背景技術本专利技术，在其一些实施例中，涉及一种减少干细胞的方法，所述干细胞包含造血的干细胞以及癌症干细胞。Wnt途径在整个进化过程中是高度被保持的，从蠕虫到人类，在胚胎发育和疾病中均扮演了关键角色。Wnt信号是由一组激酶及磷酸酶进行严格调节，作用于级联的不同组件且在一有机体生命期中引领各种细胞的命运。正规的Wnt途径的主要目标是细胞质β-连环蛋白，其作为基因增殖、分化、迁移以及生存的一转录共活化剂。所述信号转导取决于所述Wnt配体的存在或缺乏。在静息组织中，在Wnt配体的缺乏中，β-连环蛋白经常通过一多蛋白络合物被磷酸化以及降级，且因此在细胞中被维持在低阶。在分裂细胞中，在成人自我更新组织及胚胎各处中，隐藏的Wnt蛋白质结合于卷曲受体家族的成员以及细胞膜上的协同受体LRP5/6。Wnt键结激活了蓬乱蛋白(Dishevelled，Dv1)，导致β-连环蛋白降解络合物的分解以及在所述细胞质中的β-连环蛋白的稳定。这可使β-连环蛋白易位进入细胞核，且通过Tcf/Lef依赖的转录激活它的目标基因(如c-Myc、cyclinD1)。所述正规的Wnt信号的失调导致各种癌症，其中包括大肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)以及黑色素瘤。在这些癌症中，一或多个Wnt组成构件时常突变，造成核的β-连环蛋白的异常积累。此解释了在细胞中严格调节β-连环蛋白水平的需求。β-连环蛋白被磷酸化及降级的机制就在最近已经被展示出来，其强调了在所述Wnt信号途径中明显的角色扮演者。所述β-连环蛋白降解络合物包含腺瘤性结肠息肉病(APC)肿瘤抑制因子、Axin1或Axin2(被认为扮演一支架功能)以及包含两个丝氨酸/苏氨酸(Serine/Threonine)激酶：酪蛋白激酶I(CKI)以及糖原合成酶激酶-3(Glycogensynthasekinase-3，GSK3)，其在四个N端的Ser/Thr残片上将β-连环蛋白磷酸化。此结果标识了β-连环蛋白通过SCFβ-TrCPE3泛素连接酶的泛素化，以及随后的蛋白酶体降解。最近已经展示了第一个磷酸化事件是由CKI介导，其磷酸化β-连环蛋白的Ser45。此创造了一个给GSK3的引发位址，随后磷酸化Thr41、Ser37以及Ser33。最后的两个残片，当进行磷酸化时，作为给E3连接酶βTrCP的一个停靠位址，其标识β-连环蛋白以进行降解。CKI的参与被证实驱动级联造成β-连环蛋白负调节所必须且为充足的。此与果蝇Wnt信号组件的同源物的研究一致，且因此指派CKI作为一Wnt信号拮抗剂。换言之，在涉及CKI作为一Wnt信号效应因子的非洲爪蟾和线虫发育研究中显示了，CKI提升了二级体轴和胚胎极性(Wnt效应)。支持它的是观察CKI磷酸化及激活Dvl，另一个Wnt效应因子，从而增加β-连环蛋白的水平。美国专利申请案第20050171005号教导调变β-连环蛋白磷酸化的方法。美国专利申请案第20090005335号教导了通过提供正调节B-连环蛋白的组合物治疗具有APC基因突变的癌症细胞。美国专利申请案第20110076683号教导了Wnt抑制剂用于治疗白血病。其余先前技术包括美国专利申请案第20080146555号、国际专利申请案WO2014023271以及美国专利申请案第20100179154号。
技术实现思路
根据本专利技术的一些实施例的一观点，其提供一种治疗有需求的受试者的癌症的方法，其包含对所述受试者施用一治疗有效量的一酪蛋白激酶Iα(CKIα)抑制剂，其中所述癌症与一腺瘤性结肠息肉病(APC)突变非相关联，从而治疗所述癌症。根据本专利技术的一些实施例的一观点，其提供一种使用酪蛋白激酶Iα(CKIα)抑制剂以治疗癌症的用途，其中所述癌症与一腺瘤性结肠息肉病(APC)突变非相关联。根据本专利技术的一些实施例的一观点，其提供一种治疗有需求的受试者的癌症的方法，其包含对所述受试者施用一治疗有效量的PF670462，其中所述癌症不是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，从而治疗所述癌症。根据本专利技术的一些实施例的一观点，其提供一种使用PF670462以治疗癌症的用途，其中所述癌症不是CLL。根据本专利技术的一些实施例的一观点，其提供一种治疗有需求的受试者的慢性骨髓性白血病(CML)的方法，其包含对所述受试者施用一治疗有效量的一酪蛋白激酶I抑制剂，其中所述CML选自于由伊马替尼抗性的CML、伊马替尼相关的TKI抗性的CML、伊马替尼不耐的CML、增生的CML以及淋巴急变期CML所组成的一族群，从而治疗所述CML。根据本专利技术的一些实施例的一观点，其提供一种使用酪蛋白激酶I抑制剂以治疗CML的用途，其中所述CML选自于由伊马替尼抗性的CML、伊马替尼相关的TKI抗性的CML、伊马替尼不耐的CML、增生的CML以及淋巴急变期CML所组成的一族群。根据本专利技术的一些实施例的一观点，其提供一种將细胞移植至有需求的受试者體內的方法，所述方法包含步骤：(a)通过使取自一受试者的一血液或骨髓的多個不成熟血细胞与一数量的CKI抑制剂接触，以消耗取自所述受试者的血液或骨髓的所述不成熟血细胞，其中所述CKI抑制剂用以正调节p35的一数量及/或活性，且杀死所述血液或骨髓中的所述不成熟血细胞；以及随后：(b)移植多個细胞至所述受试者體內。根据本专利技术的一些实施例的一观点，其提供一种消耗取自一受试者的一血液或骨髓的不成熟血细胞的方法，包含：在体外使多個干细胞与一数量的CKI抑制剂接触，其中所述CKI抑制剂用以正调节P35的一数量及/或活性，且杀死所述血液或骨髓中的所述不成熟血细胞，从而消耗取自所述血液或骨髓的所述不成熟血细胞。根据本专利技术的一些实施例的一观点，其提供一种鉴定及可选择性制造有利于消耗干细胞的试剂的方法，所述方法包含：(a)决定在一候选试剂存在下的CKI的一活性及/或表达；以及(b)选择用以负调节所述CKI的一活性及/或表达以及正调节p53的一活性及/或表达的所述试剂，从而鉴定有利于消减干细胞的一试剂。根据本专利技术的一些实施例的一观点，其提供一种物質的组合物，所述物質的组合物包含：一小分子，所述小分子对于CKIα的抑制活性大于对于CKIδ(CKIdelta)及/或CKIε(CKIepsilon)的抑制活性至少两倍。根据本专利技术的一些实施例，所述方法另包含诱导所述不成熟血细胞从所述骨髓移動到所述血液。根据本专利技术的一些实施例，所述CKIα抑制剂在正调节p53上至少和CKIδ及CKIε的抑制剂一样有效。根据本专利技术的一些实施例，所述抑制剂键结到CKIα或一编码相同的多核苷酸。根据本专利技术的一些实施例，所述抑制剂键结到CKI或一编码相同的多核苷酸。根据本专利技术的一些实施例，所述抑制剂激活一DNA损坏反应(DNAdamageresponse，DDR)。根据本专利技术的一些实施例，所述CKI抑制剂包含一CKIα抑制活性。根据本专利技术的一些实施例，所述CKI抑制剂另包含一CKIδ及/或CKI-ε(CKI-epsilon)抑制活性。根据本专利技术的一些实施例，所述CKI抑制剂包含一CKIδ及CKI-ε抑制活性。根据本专利技术的一些实施例，所述抑制剂是一小分子抑制剂。根据本专利技术的一些实施例，所述抑制剂是PF670462。根据本专利技术的一些实施例，所述抑制剂是一RN本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗有需求的受试者的癌症的方法，其特征在于：所述方法包含对一受试者施用一治疗有效量的一酪蛋白激酶Iα(CKIα)抑制剂，其中所述癌症与一腺瘤性结肠息肉病(APC)突变非相关联，从而治疗所述癌症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.03 US 61/934,9541.一种治疗有需求的受试者的癌症的方法，其特征在于：所述方法包含对一受试者施用一治疗有效量的一酪蛋白激酶Iα(CKIα)抑制剂，其中所述癌症与一腺瘤性结肠息肉病(APC)突变非相关联，从而治疗所述癌症。2.一种使用酪蛋白激酶Iα(CKIα)抑制剂以治疗癌症的用途，其特征在于：所述癌症与一腺瘤性结肠息肉病(APC)突变非相关联。3.一种治疗有需求的受试者的癌症的方法，其特征在于：所述方法包含对所述受试者施用一治疗有效量的PF670462，其中所述癌症不是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，从而治疗所述癌症。4.一种使用PF670462以治疗癌症的用途，其特征在于：所述癌症不是CLL。5.一种治疗有需求的受试者的慢性骨髓性白血病(CML)的方法，其特征在于：所述方法包含对所述受试者施用一治疗有效量的酪蛋白激酶I抑制剂，其中所述CML选自于由伊马替尼抗性的CML、伊马替尼相关的TKI抗性的CML、伊马替尼不耐的CML、增生的CML以及淋巴急变期CML所组成的一族群，从而治疗所述CML。6.一种使用酪蛋白激酶I抑制剂以治疗CML的用途，其特征在于：所述CML选自于由伊马替尼抗性的CML、伊马替尼不耐的CML、增生的CML以及淋巴急变期CML所组成的一族群。7.一种將细胞移植至有需求的受试者體內的方法，其特征在于：所述方法包含步骤：(a)通过使取自一受试者的一血液或骨髓的多個不成熟血细胞与一数量的CKI抑制剂接触，以消耗取自所述受试者的血液或骨髓的所述不成熟血细胞，其中所述CKI抑制剂用以正调节p35的一数量及/或活性，且杀死所述血液或骨髓中的所述不成熟血细胞；以及随后：(b)移植多個细胞至所述受试者體內。8.一种消耗取自一受试者的一血液或骨髓的不成熟血细胞的方法，其特征在于：所述方法包含：在体外使多個干细胞与一数量的CKI抑制剂接触，其中所述CKI抑制剂用以正调节P35的一数量及/或活性，且杀死所述血液或骨髓中的所述不成熟血细胞，从而消耗取自所述血液或骨髓的所述不成熟血细胞。9.一种物質的组合物，其特征在于：所述物質的组合物包含：一小分子，所述小分子对于CKIα的抑制活性大于对于CKIδ及/或CKIε的抑制活性至少两倍。10.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于：在所述消耗之前，另包含：诱导所述不成熟血细胞从所述骨髓移動到所述血液。11.如权利要求1或2所述的方法或用途，其特征在于：所述CKIα抑制剂在正调节p53上至少和CKIδ及CKIε的抑制剂一样有效。12.如权利要求1、2、7或8任一项所述的方法或用途，其特征在于：所述抑制剂键结到CKIα或一编码相同的多核苷酸。13.如权利要求5或6所述的方法或用途，其特征在于：所述抑制剂键结到CKI或一编码相同的多核苷酸。14.如权利要求1、2以及5至8任一项所述的方法或用途，其特征在于：所述抑制剂激活一DNA损坏反应(DDR)。15.如权利要求5至8任一项所述的方法或用途，其特征在于：所述CKI抑制剂包含一CKIα抑制活性。16.如权利要求15所述的方法或用途，其特征在于：所述CKI抑制剂另包含一CKIδ及/或CKI-ε抑制活性。17.如权利要求5至8任一项所述的方法或用途，其特征在于：所述CKI抑制剂包含一CKIδ及CKI-ε抑制活性。18.如权利要求1、2以及5至8任一项的方法或用途，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊农·本内里艾，瓦利德·门策尔，盖·布雷加，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学的益生研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL