酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂的药物组合物以及所述抑制剂在治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默氏病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
本申请为2011年12月14日提交的申请号为PCT/GB2011/052473、专利技术名称为“酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂”的国际申请的分案申请，该国际申请于2013年6月14日进入中国国家阶段，申请号为201180060132.8。
本专利技术涉及包含酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂的药物组合物以及所述抑制剂在治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默氏病中的用途。
技术介绍
阿尔茨海默氏病(AD；也被称作阿尔茨海默型老年痴呆症(SDAT)、阿尔茨海默型原发性退行性痴呆(PDDAT)或阿尔茨海默症)是痴呆的最常见形式。通常，阿尔茨海默氏病的诊断是针对65岁以上的人，但有些少见的早发性阿尔茨海默氏病可能出现的要早得多。在2006年，全世界有2660万患者。预计到2050年，全球每85人中就将有1名阿尔茨海默氏病患者。阿尔茨海默氏病是神经退行性疾病，其特征在于在脑中存在老年斑和神经原纤维缠结。死亡时的痴呆程度与神经原纤维缠结数的相关性高于老年斑计数。在神经元中存在神经原纤维缠结导致这些神经元的死亡，这意味着防止缠结的形成是一个重要的治疗目标。形成神经原纤维缠结的主要蛋白质是微管相关蛋白tau，其组装成具有以成对方式相互缠绕的外观的细丝，这些细丝被称作配对螺旋丝(PHF)。PHF存在于阿尔茨海默氏病患者脑中的退化神经元的不同位置，当有许多在神经元细胞体中聚集时，它们产生神经原纤维缠结(Lee等人,2001)。Tau蛋白以AD患者典型的神经原纤维缠结的形式、或在多种其它神经退行性疾病中以其它形态学上不同的tau聚集体的形式在神经元内沉积是将这些病症分组为Tau病变的基础。因此，除AD外，Tau病变的主要例子是17号染色体相关的额颞痴呆兼帕金森综合征(FTDP-17)、进行性核上性麻痹(PSP)、匹克氏病、皮质基底节变性和多系统萎缩(MSA)。细胞内的tau沉积(通常是神经元细胞，但也可以是胶质细胞)都是丝状的，并且与对照人脑的tau的磷酸化水平相比大多数处于过度磷酸化状态。在AD的情况下，该过度磷酸化的tau通常被称作PHF-tau，因为其衍生自PHF。Tau是一种磷酸化蛋白，磷酸化的功能还没有明确确定。但是，在多个丝氨酸和苏氨酸残基上增加的tau的磷酸化减弱了tau促进微管组装以及稳定组装好的微管的能力，在体外和细胞内均证实了这些效果。许多研究表明，AD脑的PHF-tau在丝氨酸和苏氨酸上的磷酸化比对照脑的tau更严重。这一点已部分通过蛋白测序证实，并部分通过证实某些单克隆抗体仅标记PHF-tau或仅标记非磷酸化的tau而不标记PHF-tau来证明；许多这些抗体的抗原表位被图示到存在于PHF-tau而在对照脑tau中缺乏的特定磷酸化残基上。大部分其它Tau病变的其它病例的病理性tau似乎对PHF-tau具有类似的过度磷酸化。这些发现强烈暗示在包括AD在内的所有Tau病变中均存在类似的调节tau磷酸化的异常。有许多脯氨酸定向的和非脯氨酸定向的蛋白激酶被认为在阿尔茨海默氏病患者脑中的PHF-tau的产生中起作用，包括酪蛋白激酶1。哺乳动物的酪蛋白激酶-1存在多种亚型，CK1α、CK1β、CK1у1、CK1у2、CK1у3、CK1δ和CK1ε。CK1δ作为潜在的tau激酶的作用是特别令人感兴趣的，因为已有报道表明，与同等对照物相比，CK1δ蛋白在阿尔茨海默氏病患者脑的海马中增加了30倍以上(Ghoshal,N.等人(1999)Am.J.Pathol 155,1163-1172)，而其mRNA含量增加了24倍(Yasojima,K.等人(2000)Brain Res 865,116-120)，并且CK1还表现出与PHF密切相关(Kuret,J.等人(1997)J.Neurochem 69,2506-2515)。利用tau的磷酸特异性单克隆抗体进行检测， 发现CK1δ在两个抗原表位上磷酸化tau，并且CK1δ在非神经元细胞中的外源性表达减弱了tau与微管的结合(Li,G.等人(2004)J.Biol.Chem.279,15938-15945)。关于阿尔茨海默氏病，值得关注的一篇报道是CK1活性受β-淀粉样肽(Aβ)的刺激，Aβ是老年神经炎斑块的组成部分，其与缠结一起构成了阿尔茨海默氏型脑的特征(Chauhan,A.等人(1993)Brain Res.629,47-52)。在阿尔茨海默氏病中CK1可能参与的其它证据来自所报道的在神经元中CK1对Aβ产生的调节的影响(Flajolet,M.等人(2007)PNAS USA 104,4159-4164)。进一步的工作已证实，可以通过CK1δ在PHF-tau中产生至少6个新发现的磷酸化位点(都在丝氨酸或苏氨酸残基上)。在PHF-tau中，CK1是许多磷酸化位点的强的候选激酶，对于其中三个位点，CK1是唯一已知的激酶，这一发现意味着CK1对阿尔茨海默氏病的发病具有重要的贡献(Hanger等人(2007)J.Biol.Chem.282,23645-23654)。因此，需要可在神经退行性疾病诸如Tau病变、包括阿尔茨海默氏病、17号染色体相关的额颞痴呆兼帕金森综合征(FTDP-17)、进行性核上性麻痹(PSP)、匹克氏病、皮质基底节变性和多系统萎缩(MSA)的治疗中产生潜在的治疗益处的CK1δ抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供了包含式(IB)化合物或其可药用盐或溶剂化物的药物组合物:其中“Het B”代表包含1至3个选自O、N或S的杂原子的5元杂环环系，其中所述的环系稠合到一个或多个(例如1-3个)另外的环上以形成包含最多4个环的多环环系；Z代表键、–C(R7b)(R8b)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6b、-N(R6b)-C(R7b)(R8b)-、-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-(CH2)3-、-CH2-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-CH2-、＝N-、-N(R7b)-CH＝、-C(H)(CN)-、-C(＝N-NH-COC1-6烷基)-、-CH＝C(R6b)-CO-、＝CH-、-N＝CH-、-N＝C(Me)-、-C(R6b)＝CH-、-NH-CO-C(＝CH-杂芳基)-、-C(＝C(R7b)(R8b))-、-CH＝CH-CO-N(R6b)-、-CH＝C(R6b)-CO-NH-CH2-、-CH＝C(R6b)-NH-CO-、-CH＝C(R6b)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-C(R5b)(R6b)-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7b)CO-、-CH＝C(R5b)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含式(IB)化合物或其可药用盐或溶剂化物的药物组合物:其中“Het B”代表苯并唑基；Z代表键；R1b代表嘧啶基，其中R1b可被一个或多个(例如1、2或3个)R4b基团取代；R4b代表卤素、C1‑6烷基、C1‑6烯基、C1‑6炔基、C3‑8环烷基、卤代C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、‑O‑C1‑6烯基、卤代C1‑6烷氧基、‑COOH、‑CO‑C1‑6烷基、‑COO‑C1‑6烷基、‑CONH2、‑CH2‑CONH2、‑NH‑C1‑6烷基、‑NH‑C2‑6烯基、‑NH‑CO‑C1‑6烷基、‑CO‑NH‑C1‑6烷基、‑O‑CH2‑CO‑NH‑C1‑6烷基、‑CH2‑CH2‑CO‑NH‑C1‑6烷基、‑S‑C1‑6烷基、‑SO‑C1‑6烷基、‑SO2‑C1‑6烷基、‑SO2‑NH2、‑SO2‑NH‑C1‑6烷基、‑S‑CH2‑CO‑C2‑6烯基、‑SO2‑OH、氨基、氰基、NO2、＝O、‑CO‑NH‑(CH2)2)‑OMe、‑NH‑C3‑8环烷基、‑CH2‑CO‑NH‑C3‑8环烷基、‑CO‑杂环基、‑CO‑杂芳基、‑COO‑(CH2)2‑杂环基、‑CH2‑芳基、‑OCH2‑芳基、‑OCH2‑杂芳基、‑CH2‑O‑CO‑芳基、‑O‑芳基、‑NH‑CO‑芳基、‑NH‑CO‑杂芳基、‑NH‑CO‑CH2‑芳基、‑NH‑芳基、芳基或杂芳基基团，其中所述的R4b的芳基、杂环基或杂芳基基团可任选地被一个或多个卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、＝S或羟基基团取代，并且其中所述的R4b的C1‑6烷基或C2‑6烯基基团可任选地被一个或多个羟基、氨基、氰基、C1‑6烷氧基、CONH2或‑COO‑C1‑6烷基基团取代；m代表0至3的整数；R2b代表卤素、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、羟基、C1‑6烷氧基、‑S‑C1‑6烷基、‑CH2‑S‑C1‑6烷基、‑S‑C2‑6炔基、氨基、氰基、NO2、＝O、＝S、‑SO2‑C1‑6烷基、‑CONH2、‑CO‑C1‑6烷基、‑COO‑C1‑6烷基、‑NH‑C1‑6烷基、‑NH‑CO‑C1‑6烷基、‑NH‑CO‑CH＝CH‑CH2‑N(Me)2、C1‑6烷基、‑CO‑NH‑C1‑6烷基、‑CO‑NH‑CH(Me)‑COOH、‑S‑CH2‑CO‑N(Et)2、‑NH‑(CH2)2‑OH、‑NH‑(CH2)3‑OH、‑NH‑CH(Et)‑CH2‑OH、‑CO‑NH‑(CH2)3‑OH、‑CH(CH2OH)2或‑S‑CH2‑CO‑NH‑CO‑NH‑C1‑6烷基，其中所述的R2b的C1‑6烷基基团可任选地被一个或多个氰基或羟基基团取代。...

【技术特征摘要】
2010.12.14 GB 1021161.3;2011.06.01 GB 1109162.61.包含式(IB)化合物或其可药用盐或溶剂化物的药物组合物:
其中
“Het B”代表苯并唑基；
Z代表键；
R1b代表嘧啶基，其中R1b可被一个或多个(例如1、2或3个)R4b基团取代；
R4b代表卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷
基、羟基、C1-6烷氧基、-O-C1-6烯基、卤代C1-6烷氧基、-COOH、-CO-C1-6烷基、-COO-C1-6烷基、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6烷基、-NH-C2-6烯基、-NH-CO-C1-6烷基、-CO-NH-C1-6烷基、-O-CH2-CO-NH-C1-6烷基、
-CH2-CH2-CO-NH-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、
-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-6烷基、-S-CH2-CO-C2-6烯基、-SO2-OH、氨基、
氰基、NO2、＝O、-CO-NH-(CH2)2)-OMe、-NH-C3-8环烷基、-CH2-CO-NH-C3-8环烷基、-CO-杂环基、-CO-杂芳基、-COO-(CH2)2-杂环基、-CH2-芳基、
-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、-CH2-O-CO-芳基、-O-芳基、-NH-CO-芳
基、-NH-CO-杂芳基、-NH-CO-CH2-芳基、-NH-芳基、芳基或杂芳基基团，
其中所述的R4b的芳基、杂环基或杂芳基基团可任选地被一个或多个卤素、
C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝S或羟基基团取代，并且其中所述的R4b的C1-6烷基或C2-6烯基基团可任选地被一个或多个羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧
基、CONH2或-COO-C1-6烷基基团取代；
m代表0至3的整数；
R2b代表卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、
-S-C1-6烷基、-CH2-S-C1-6烷基、-S-C2-6炔基、氨基、氰基、NO2、＝O、
＝S、-SO2-C1-6烷基、-CONH2、-CO-C1-6烷基、-COO-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-NH-CO-C1-6烷基、-NH-CO-CH＝CH-CH2-N(Me)2、C1-6烷基、
-CO-NH-C1-6烷基、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、
-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、
-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2或-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6烷基，
其中所述的R2b的C1-6烷基基团可任选地被一个或多个氰基或羟基基团取
代。
2.如权利要求1所定义的药物组合物，其中R4b代表卤素、羟基、-O-C1-6烯基、-COO-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-SO2-NH2、氨基、氰基、＝O、
-CH2-CO-NH-C3-8环烷基、-CH2-芳基、-OCH2-杂芳基、-O-芳基、-NH-CO-
芳基、-NH-芳基或杂芳基基团，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·谢里丹，J·R·希尔，W·D·O·汉密尔顿，I·派克，
申请(专利权)人：电泳有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB