用于治疗肝细胞癌（HCC）的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗肝细胞癌(HCC)的6-氧代-1, 6- 二氢-哒嗪衍生物专利
本专利技术涉及用于治疗肝细胞癌(HCC)的3-(1-{3--苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物。专利技术背景本专利技术的目的是找出具有有价值的性质的新型药物组合物，特别是可用于制备药物的那些。此外，本专利技术的目标是用于预防和治疗肝细胞癌的新型组合物。已经发现，本专利技术的3- (1- {3--苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物在耐受良好的同时具有非常有价值的药理性质。HCC是世界上第五常见的恶性肿瘤，全世界有667，000例新病例，在美国有17，500例。80%的患者在诊断时呈现晚期或不可切除的疾病。在西方国家，大约40%的患者适合潜在根治疗法(切除、移植、局部消融)，而大约20%适合化疗栓塞术。在精心挑选的患者中，切除和移植提供70%的5年存活率，50%的患者在3年内复发。在此，我们证实3- (1- {3- -苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)_苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物在具有活跃c-Met信号传导迹象的HCC肿瘤中有活性。在索拉非尼获批之前，没有有效的提高HCC存活率的全身疗法:作为单一疗法或在联合方案中给予的传统细胞毒剂具有低响应率并且没有带来存活优势(Thomas MB,O’ Beirne JP, Furuse J, Chan AT, Abou-Alfa G, Johnson P ；Ann Surg Oncol.2008Apr ；15(4):1008-14)。但是，尽管索拉非尼已经改善PFS时间，但PFS和总存活率仍有限。在药物暴露数周后出现继发耐药性。在进展后，目前没有其它治疗选择。由于HCC中高度未满足的医疗需求，需要替代性的有效治疗选择。现有技术在TO 2009/006959 Al中已经描述了 3-(1-{3_-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈。在TO 2009/007074 Al中已经描述了 3-(1-{3_-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物。专利技术概述本专利技术涉及用于治疗肝细胞癌(HCC)的3-(1-{3--苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物。此外，本专利技术涉及用于治疗肝细胞癌(HCC)的3-(1-{3--苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物。此外，本专利技术涉及3- (1- {3- -苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物，其中该化合物以每天100毫克至800毫克的量给药于患者。此外，本专利技术涉及3- (1- {3- -苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物，其中该化合物口服给药。此外，本专利技术涉及3- (1- {3- -苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物用于制备用于治疗肝细胞癌(HCC)的药物的用途。此外，本专利技术涉及3- (1- {3- -苄基}-6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)_苄腈盐酸盐水合物用于制备用于治疗肝细胞癌(HCC)的药物的用途。此外，本专利技术涉及如上所述的用途，其中3-(1-{3--苄基}-6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)_苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物或3-(1-{3--苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，其中所述化合物以每天100毫克至800毫克的量，优选以每周200毫克至700毫克的量，特别优选以每天250毫克至350毫克的量给药于患者。此外，本专利技术涉及如上所述的用途，其中3-(1-{3--苄基}-6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)_苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物或3-(1-{3--苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，其中所述化合物口服给药。用3-(1-{3--苄基}-6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)_苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物或3-(1-{3--苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物治疗可包括任选进一步放射治疗。本专利技术还涉及一种用于治疗肝细胞癌(HCC)的新治疗形式，其包括在放射疗法之前开始给予3-(1-{3--苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物。本专利技术还涉及该化合物的旋光形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非对映体和水合物和溶剂合物。本专利技术还涉及该化合物的盐的溶剂合物，例如盐酸盐的一水合物或二水合物。术语“该化合物的溶剂合物”是指由于惰性溶剂分子与该化合物的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子加合到该化合物上的加合物。溶剂合物是例如一水合物或二水合物或醇化物。表述“有效量”是指在组织、系统、动物或人体中造成例如研宄人员或医师追求或想要的生物或医疗响应的药物或药物活性成分的量。此外，表述“治疗有效量”是指与尚未接受这种量的相应对象相比具有下列后果的量:疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或消除，或还减轻疾病、不适或障碍的进展。表述“治疗有效量”还包括有效提高正常生理机能的量。药用盐和其它形式本专利技术的所述化合物可以以它们的最终非盐形式使用。另一方面，本专利技术还包括以可由各种有机和无机酸和碱通过本领域中已知的程序生成的它们的可药用盐形式使用这些化合物。主要通过常规方法制备3-(1-{3--苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈和N- ((S) -2，3- 二羟基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)_异烟酰胺的可药用盐形式。如果化合物含有羧基，可通过使该化合物与合适的碱反应产生相应的碱加成盐来形成其合适的盐之一。这样的碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括该化合物的铝盐。在某些化合物的情况中，可通过用可药用的有机和无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等处理这些化合物来形成酸加成盐。相应地，该化合物的可药用酸加成盐包括下列:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(galacterate)(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2当前第1页1 2 3 4 本文档来自技高网...
【技术保护点】
3‑(1‑{3‑[5‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲氧基)‑嘧啶‑2‑基]‑苄基}‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑哒嗪‑3‑基)‑苄腈或其可药用盐和/或溶剂合物，其用于治疗肝细胞癌（HCC）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M弗里泽哈米姆，F布拉特，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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