本发明专利技术涉及用３－芳基硫代吲哚－２－甲酰胺、５－取代的－３－芳基硫代吲哚－２－甲酰胺及相关类似物治疗患者的方法，所述的患者患有与人昼夜节律钟紊乱相关的中枢神经系统的疾病或障碍，其通过抑制酪蛋白激酶Ⅰε的活性来改善，所述的疾病或障碍为例如心境障碍包括重症抑郁障碍、Ⅰ型双相性精神障碍和Ⅱ型双相性精神障碍，以及睡眠障碍包括昼夜节律睡眠障碍如轮班工作睡眠障碍、时差综合征、睡眠时相前移综合征以及睡眠时相后移综合征。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及应用3-芳基硫代吲哚-2-甲酰胺、5-取代的-3-芳基硫代吲哚-2-甲酰胺及相关类似物的方法，所述的化合物可以作为将人生物钟蛋白阶段(hPER)的人酪蛋白激酶Iε磷酸化的抑制剂，因此，这些化合物可用作药物，特别用于治疗和/或预防与中枢神经系统相关的疾病和障碍。
技术介绍
从单细胞到人，许多生物的行为都显示出节律性变化。当在恒定不变的条件下该节律持续出现且具有约一天的周期并且对温度的依赖性很小时，那么该节律被称为“昼夜节律”(Konopka，R.J.和Benzer，S.(1971)Proc.Nat.Acad.Sci.USA 68，2112-2116)。昼夜节律由内源性生物起搏器(昼夜节律钟)产生，并且存在于大多数生物体包括人、真菌、昆虫和细菌中(Dunlap，J.C.(1999)Cell 96，271-290；Hastings，J.W.等人，Circadian Rhythms，The Physiology of BiologicalTiming.InProsser，C.L.ed.Neural and Integrative Animal Physiology，New YorkWiley-Liss(1991)435-546；Allada，R.等人(1998)Cell 93，791-804；Kondo等人(1994)Science 266，1233-1236；Crosthwaite，S.K.等人(1997)Science 276，763-769；Shearman，L.P.等人(1997)Neuron，19，1261-1269)。昼夜节律是自我维持并保持恒定，即使是在完全黑暗的条件下也是如此，但是，它也可以通过环境信号如光和温度循环被同步(被动)为新的昼夜节律(Pittendrigh，C.S.(1993)Annu.Rev.Physiol.，55，16-54；Takahashi，J.S.(1995)Annu.Rev.Neurosci.18，531-553；Albrecht，U.等人(1997)Cell，91，1055-1064)。昼夜节律钟对于以下行为是很重要的维持生物节律并且调节多种昼夜节律行为例如每天在行为、食物摄取和睡眠/清醒周期等方面的波动，以及生理变化例如激素分泌和体温波动(Hastings，M.(1997)Trends Neurosci.20，459-464；Reppert，S.M.和Weaver，D.R.(1997)Cell 89，487-490)。对于果蝇(黑腹果蝇(drosophila melanogaster))的遗传和分子学研究引起了对某些涉及昼夜节律的基因的阐明。这些研究引起了途径的发现，所述的途径紧密自动调节并包括基于转录/翻译的负反馈环(Dunlap，J.C.(1999)Cell，96，271-290；Dunlap，J.C.(1996)Annu.Rev.Genet.30，579-601；Hall，J.C.(1996)Neuron，17，799-802)。果蝇的昼夜节律振荡器的核心元件包括两种刺激性蛋白dCLOCK/dBMAL(CYCLE)以及两种抑制性蛋白dPERIOD(dPER)和dTIMELESS(dTIM)。dCLOCK和dBMAL发生异二聚化而形成转录因子dCLOCK/dBMAL，该转录因子促进了两种称为Drosophila Period(dper)和Drosophila Timeless(dtim)的表达。最终，来自这些基因的mRNA被转录以分别生成蛋白dPER和dTIM。在几小时内，该蛋白产物dPER和dTIM在细胞质内被合成并被磷酸化，达到临界水平并形成异二聚体，该异二聚体易位进入细胞核。一旦进入细胞核，dPER和dTIM就作为自身转录的负调节子而起作用，dPER和dTIM的累积量减少，dCLOCK/dBMAL对dper和dtim的活化再次开始(Zylka，M.J.等人(1998)Neuron 20，1103-1110；Lowrey，P.L.等人(2000)288，483-491)。dper基因是在成虫羽化(成虫从蛹中飞出)行为和运动活性方面控制昼夜节律的必需的元件(Konopka，R.J.，& Benzer，S.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，68，2112-2116)。per基因的错义突变可以缩短(perS)或延长(perL)昼夜节律的周期，而无义突变(perO)引起其行为的无节律性(Hall，J.C.(1995)TrendsNeurosci.18，230-240)。在哺乳动物中，下丘脑前部交叉上核(SCN)是主要的生物钟位点(参阅Panda等人，(2002)Nature 417，329-335；Reppert，S.M.和Weaver，D.R.(1997)Cell，89，487-490)。由于光通过直接和间接的视网膜至SCN的路径而发生作用，SCN生物钟就被明/暗循环调节为每天24小时(Klein，D.C.等人(1991)Suprachiasmatic NucleiThe Mind′s Clock，Oxford UniveristyPress，New York)。在啮齿动物的SCN中，已有3种Per基因被鉴定和克隆，并分别被称为小鼠Per1(mPer1)、mPer2和mPer3。这些哺乳动物基因的蛋白产物(mPER1、mPER2、mPER3)相互具有数个同源区域，并且每种哺乳动物的Per基因均编码具有蛋白二聚化区域的被称为PAS的蛋白(PER、ARNT和SIM是最早发现的具有这种在功能上重要的二聚化结构区域的三种蛋白，PAS则是这三种蛋白首字母组成的缩写词)，哺乳动物的PAS与昆虫PER的PAS区域高度同源。所有Per信使RNA(mRNA)和蛋白质的水平均在昼夜节律中呈周期性变化并密切涉及生物钟正调节和负调节，但只有mPER1和mPER2对光的响应呈周期性变化(Zylka，M.J.等人(1998)Neuron 20，1103-1110.；Albrecht，U.等人(1997)Cell 91，1055-1064；Shearman，L.P.等人(1997)Neuron 19，1261-1269)。果蝇tim基因的哺乳动物同源物已被克隆并被称为mTim。然而，尚无证据证明mPER-mTIM的相互作用与在果蝇中观察到的类似，并且表明在哺乳动物昼夜节律钟的分子作用中，PER-PER的相互作用可能已经代替了PER-TIM二聚体的功能(Zylka，M.J.等人(1998)Neuron 21，1115-1122)。另一种可能性是PER1和PER2中的节律形成了调节生物钟蛋白的转录活性的负反馈环(通过其PAS区域)，从而促进了其中一种或两种Per基因的表达(Shearman，L.P.等人(1997)Neuron 19，1261-1269)。对3种mPer基因在哺乳动物生物钟中的作用的理解是许多研究工作的目标。由于mPER蛋白与dPER在结构上的同源性，预期mPER蛋白在哺乳动物反馈环中将作为负性元件而起作用。据认为，PER1参与了反馈环中其自身转录的负向调节，但最近有证据指出它涉及输入途径(Hastings，M本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗患有通过抑制酪蛋白激酶Ⅰε的活性而得到改善的疾病或障碍的患者的方法，该方法包括给所述的患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物，或该化合物的立体异构体、对映异构体、外消旋体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，＊＊＊Ⅰ其中Ｘ是Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＯＲ↑［２］、ＮＲ↑［２］Ｒ↑［２］、ＨＮＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１－３］烷基或ＮＨＣＯ－Ｃ↓［１－３］烷基；Ｙ是－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－或－Ｏ－，其中ｎ是０、１或２；Ｒ↑［１］是１）未取代的或被一个或多个下列基团取代的芳基：ａ）Ｃ↓［１－５］烷氧基，ｂ）ＯＨ，ｃ）卤素，ｄ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［２］，ｅ）未取代的或被一个或多个下列基团取代的Ｃ↓［１－５］烷基：ｉ）ＯＨ或ｉｉ）Ｃ↓［１－５］烷氧基；２）未取代的或被一个或多个下列基团取代的杂环：ａ）未取代的或被一个或多个下列基团取代的Ｃ↓［１－５］烷基：ｉ）ＯＨ或ｉｉ）Ｃ↓［１－５］烷氧基，ｂ）Ｃ↓［１－５］烷氧基，ｃ）ＯＨ，ｄ）卤素，或ｅ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［２］；３）未取代的或被一个或多个下列基团取代的Ｃ↓［１－５］烷基：ａ）Ｃ↓［１－５］烷基，ｂ）Ｃ↓［１－５］烷氧基，ｃ）ＯＨ，或ｄ）未取代的或被一个或多个下列基团取代的芳基：ｉ）Ｃ↓［１－５］烷基，ｉｉ）Ｃ↓［１－５］烷氧基，ｉｉｉ）ＯＨ，ｉｖ）卤素，或ｖ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［２］；Ｚ是１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］或２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［４］；Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↑［３］是氢、Ｃ↓［１－５］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｒ↑［４］是未取代的或被一个或多个下列基团取代的１－哌啶基、１－吡咯烷基、１－哌嗪基或４－吗啉基：１）Ｃ↓［１－５］烷基，２）Ｃ↓［１－５］烷氧基，３）ＯＨ，４）卤素，或５）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［２］。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：WA小梅兹，
申请(专利权)人：安万特药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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