二甲双胍与葡萄糖激酶激活剂的联合使用以及包含二甲双胍和葡萄糖激酶激活剂的组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍的联合使用。使用包括：治疗2型糖尿病、降低血糖、改善胰岛素敏感性、提高葡萄糖磷酸化和改善二甲双胍的治疗效果。本发明专利技术还提供了一种包含GK激活剂和二甲双胍的药物组合物。本发明专利技术还提供了一种在二甲双胍和GK激活剂之间形成的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了联合使用葡萄糖激酶(GK)激活剂与抗糖尿病药物如二甲双胍以治疗2型糖尿病及其它疾病状况。本专利技术还提供了包含GK激活剂和抗糖尿病药物如二甲双胍的药物组合物。
技术实现思路
本专利技术提供了联合使用葡萄糖激酶(GK)激活剂与二甲双胍以治疗2型糖尿病及相关紊乱。一方面，本专利技术提供了通过将葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍联合给药于受试者以 治疗2型糖尿病的方法。在一些实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍或在不同的剂型中或在同一个剂型中同时给药。但是在其它实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍不必同时给药，而是按顺序给药。在另外的实施方式中，或者所述GK激活剂或者二甲双胍分别紧接另一个给药，以使二者的量同时存在于受试者中(例如通过分析受试者的血液或血浆进行测定)。另一方面，本专利技术提供了通过将葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍联合给药于受试者以治疗I型糖尿病的方法。在一些实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍或在不同的剂型中或在同一个剂型中同时给药。但是在其它实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍不必同时给药，而是按顺序给药。在另外的实施方式中，或者所述GK激活剂或者二甲双胍分别紧接另一个给药，以使二者的量同时存在于受试者中(例如通过分析受试者的血液或血浆进行测定)。另一方面，本专利技术提供了通过将葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍联合给药于受试者以降低受试者血糖的方法。在一些实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍或在不同的剂型中或在同一个剂型中同时给药。但是在其它实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍不必同时给药，而是按顺序给药。在另外的实施方式中，或者所述GK激活剂或者二甲双胍分别紧接另一个给药，以使二者的量同时存在于受试者中(例如通过分析受试者的血液或血浆进行测定)。另一方面，本专利技术提供了通过将葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍联合给药于受试者以提高受试者葡萄糖磷酸化的方法。在一些实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍或在不同的剂型中或在同一个剂型中同时给药。但是在其它实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍不必同时给药，而是按顺序给药。在另外的实施方式中，或者所述GK激活剂或者二甲双胍分别紧接另一个给药，以使二者的量同时存在于受试者中(例如通过分析受试者的血液或血浆进行测定)。另一方面，本专利技术提供了通过将葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍联合给药于受试者以改善受试者胰岛素敏感性的方法。在一些实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍或在不同的剂型中或在同一个剂型中同时给药。但是在其它实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍不必同时给药，而是按顺序给药。在另外的实施方式中，或者所述GK激活剂或者二甲双胍分别紧接另一个给药，以使二者的量同时存在于受试者中(例如通过分析受试者的血液或血浆进行测定)。另一方面，本专利技术提供了包含GK激活剂和二甲双胍的药物组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物还可以包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。另一方面，本专利技术提供了 GK激活剂的二甲双胍盐以及包含所述盐的药物组合物。此外，本专利技术提供了上述方法中的任意一种方法，所述方法包括将GK激活剂的二甲双胍盐给药于受试者。本专利技术的其他特征和方面将在后面进行描述。附图说明图I表示含有I: I UDl-FA 二甲双胍盐结晶的样品的PXRD衍射图谱。 具体实施例方式I.总论在早期阶段，2型糖尿病病人表现为他们的胰腺分泌足够胰岛素以控制餐后血糖水平的能力持续下降。开始时2型糖尿病能够通过下述的饮食限制来控制病情的发展，如食用血糖指数低的食物。但是随着病情的发展，单独的节制饮食对控制血糖水平是不够的。因此，医疗介入就变得重要了。在此阶段(或甚至在此阶段之前)，医生可能开出口服抗糖尿病药以辅助血糖控制。常规的口服抗糖尿病药包括例如磺酰脲类如格列本脲和双胍类如二甲双狐。这些常规的抗糖尿病药可能在一定的病人群体中产生不良的副作用，还有可能不能提供令人满意的血糖控制水平。因此，科学家们不断地寻找能够替代或补充这些常规抗糖尿病药的化合物。葡萄糖激酶(GK)激活剂代表了这样一类化合物。GK是一种酶，除了其他作用之外，它还可以促进葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸酯。在脊椎动物中，GK介导的葡萄糖磷酸化通常发生在肝脏、胰腺、肠和脑的细胞中。在每一个这些器官中，GK充当葡萄糖传感器，对应于升高的和/或降低的BG水平来触发代谢或细胞功能的改变，从而起到调节碳水化合物代谢的作用。小分子GK激活剂在治疗2型糖尿病方面是有用的，因为它们可以提高葡萄糖磷酸化的速度，从而降低血中葡萄糖的量。因此，GK激活剂降低了身体对胰岛素的需要，特别是摄取食物后。这样，GK激活剂为2型糖尿病的治疗提供了一个替代方案，否则该2型糖尿病有可能难于获得有效的血糖控制。已知的有各种GK激活剂。例如，{2--噻唑-5-基硫烷基}-乙酸就是一种GK激活剂。该化合物及其盐的制备和药学应用在TO2005/066145中进行了描述。如下面进一步详细描述的那样，发现当与二甲双胍联合给药时，GK激活剂在降低血糖水平方面表现出协同作用。2型糖尿病患者常常摄取大量的二甲双胍，如每日1000-2500mg 的二甲双胍。参见雷明登氏(Remington，s)，第 21 版，第 1454-55 页(2006)。不能期望当给予较小剂量时二甲双胍在降低葡萄糖方面将获得较多的效果。同上，第1455页(注意只有当受试者至少每日给予IOOOmg的二甲双胍时才通常会观察到一定的治疗效果)。因为GK激活剂和二甲双胍具有协同作用，因此可以给予受试者少量的二甲双胍(例如次优量)而获得例如血糖降低这样的治疗效果，否则该治疗效果只会在给予高剂量(包括过高剂量)的二甲双胍时才会观察到。因此，至少一方面，本专利技术提供了葡萄糖激酶(GK)激活剂与二甲双胍的联合使用以治疗2型糖尿病、I型糖尿病和其它相关疾病状况。这种相关疾病状况包括但不限定于代谢综合征、葡萄糖耐受不良、 高血糖症、血脂异常、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素耐受、葡萄糖耐受不良(IGT)、肥胖症、糖尿病性血脂异常、高血脂、动脉硬化、动脉粥样硬化、其他心血管疾病、高血压、激活GK是有利的代谢紊乱以及由糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症，这些并发症包括但不限定于神经病变、视网膜病变、肾病以及伤口愈合不良。本专利技术还涉及包含GK激活剂和二甲双胍的药物组合物。II.药物组合物在本专利技术的一些实施方式中，二甲双胍和/或GK激活剂可被包含在药物组合物中。在一些这样的实施方式中，在一个药物组合物中同时包含二甲双胍和GK激活剂。在另外一些这样的实施方式中，提供两个或两个以上的药物组合物，其中至少一个药物组合物包含二甲双胍，至少另外一个药物组合物包含GK激活剂。本申请中使用的用语“药物组合物”是指含有药学活性组分(例如二甲双胍和/或GK激活剂)和至少载体、稀释剂或赋形剂的固体组合物(例如粒状粉)，这些组分中没有一个在给药量时通常是生物学不良的。在一些实施方式中，二甲双胍和GK激活剂被包含在不同的药物组合物中，每一个药物组合物还包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其混合物。在其他实施方式中，二甲双胍和GK激活剂被包含在同一个药物组合物中，该药物组合物还包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其混合物。本申请中使用的用语“的混合物”或“其混合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·M·米亚利，M·C·瓦尔卡斯洛佩兹，
申请(专利权)人：转化技术制药公司，
类型：
国别省市：