本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体公开了一种格列美脲与盐酸二甲双胍复方控释制剂及其制备方法，本发明专利技术所述控释制剂是由含有盐酸二甲双胍的内部控释片与速释的含有格列美脲的外部载药包衣组成，其中含有盐酸二甲双胍的内部控释片包括片芯，不溶性半透膜衣和释药小孔。本发明专利技术控释制剂显著改善了药物释放的线性与均一性，且工艺简单易行，片剂本身可压性更好；且无需对格列美脲进行微粉化处理或其它特殊处理，其溶出效果优异。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有格列美脲盐酸和二甲双胍的复方控释制剂及其制备方法。
技术介绍
盐酸二甲双胍为II型糖尿病治疗的一线用药，可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，而且不会产生低血糖；格列美脲为第三代磺酰脲类抗糖尿病药物，可抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取及促进胰岛素分泌，其药效高，作用长，每日仅需服用一次。临床实践证实，口服单一降血糖药物，难以使血糖达到长期满意的控制。利用不同降糖药物各自不同的作用机制，合理地联合应用可以取长补短，有利于糖尿病患者高血糖的控制，并能减少单种药的剂量，降低药物的不良反应，同时使降糖药常见的继发性失效出现机会减少、时间延长。因此，临床上盐酸二甲双胍与格列美脲联合使用已成为常规与普及的II型糖尿病治疗方案固定剂量复方(FDC)技术，已成为新制剂开发的重要手段，可提高用药的便利性以及患者的顺应性。盐酸二甲双胍联合格列美脲用于常规及普及的II型糖尿病治疗，其复方制剂的开发得到了广泛关注，有些已批准上市，有些尚处于临床试验阶段。其中，更多的技术或产品开发是关于速释的格列美脲与持续释放的盐酸二甲双胍的组合，这样满足了临床上每日仅需服用一次即可实现稳定的血糖控制的要求，提供更好的便利性与顺应性。每日一次的盐酸二甲双胍的持续释放制剂已被开发并实现商业化多年，例如施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司的Glucophage以及Andrx公司(已被Watson公司收购)的前者为骨架缓释片，利用HPMC在溶液中膨胀并形成凝胶屏障，实现对药物的缓慢释放，其相关技术描述可见专利US 6475521B1；后者为一种初级渗透泵(Elementary Osmotic Pump，EOP)片剂，利用了盐酸二甲双胍高水溶性而无需添加其他的促渗透剂的特性，辅料成分相对较少，药物负载量较高，也称单一组成渗透泵技术(Single-CompositionOsmotic Technology，SCOT)，其相关技术描述可见专利文献US7919116。格列美脲与盐酸二甲双胍是溶出或释放完全不同的两种药物，通常的设计是将两药物处于各自独立的体系而避免溶出或释放的相互干扰。由于盐酸二甲双胍的剂量规格达到500mg以上，缓释体系仅适合于采用如前所述的骨架型或是渗透泵型的片剂，而格列美脲的剂量则小至1mg～2mg，通常以包衣的方式将其负载于盐酸二甲双胍缓释片核的外表面。而通过包衣方式将速释组分负载于缓控释片芯外表面，上世纪九十年代即有多个商业化应用。韩国Han-Dok公司开发了一种格列美脲/盐酸二甲双胍缓释片，从该公司申请的专利WO20060806030及其从属专利的公开信息中，可知为骨架型盐酸二甲双胍缓释片上包覆格列美脲，制备方法中强调需限制格列美脲的粒径大小以及包衣组成中添加表面活性剂，并在内部的缓释层与外部的载药层间包覆隔离衣，以获得格列美脲的“快速溶出“。该方法相增加了粒径的控制，其对原料的要求及制剂工艺的要求都非常复杂；另外增加隔离衣层工序也加大了制剂工艺的复杂性。中国专利CN 101984974B公开了一种盐酸二甲双胍和格列美脲复方的制备方法，是将格列美脲用包衣技术负载于盐酸二甲双胍渗透泵片，该专利技术采用了PVP K90作为主要控释材料，其工艺采用片芯+隔离层+控释衣层+隔离层+格列美脲衣层+防潮层，隔离包衣较多；
其中的格列美脲层采用了聚维酮作为衣膜材料，十二烷基硫酸钠助溶，乙醇作为溶剂，格列美脲在这种包衣体系下溶解度极小，不可能完全溶解于包衣溶剂中。渗透泵制剂的释药动力来自于泵室内外两侧的渗透压差，其在体内的释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH值、胃排空时间等影响，相对于骨架缓释技术更具优势。并且口服渗透泵片剂是将片芯包半透膜衣组成，由半透膜所形成的两释药体系隔离界面以及更好的抗磨损性能也方便了通过包覆方式搭载第二组分药物。然而，由于盐酸二甲双胍渗透泵制剂的制备以及格列美脲的载药包衣在具体实施存在一定难度，而现有技术方案还未达到满意的技术效果。试验证实，无论市购的产品，还是现有技术文献中(如US7919116和CN 101984974.B)所制备的样品，在其所要求测试条件下的释放度结果均不能令人满意，尤其是在药物释放度达60％至90％区间即释放的中、后期，一些测试品存在明显的突释现象，这也使得其释放的均一性存在明显缺陷。另一方面，上述现象表明，这种所谓的单一成分渗透泵制剂在释放度大于某一数值(大约在60％左右)时，对药物的释放失去控制，与环境的扰动状况相关，从而引发个别的突释或片与片间释放度不相一致，从而也失去了传统渗透泵制剂抗环境干扰的特性。进一步的，临床试验证据显示，吸收部位对盐酸二甲双胍制剂药物吸收程度有非常显著的影响，因此上述制剂的技术缺陷将可能导致很大的药效差异。格列美脲的载药包衣也是一项非常具有挑战的工作：(1)包衣过程及时间相对较长(工业生产通常达6小时以上)，并且处于与环境的开放或交换体系，如压缩空气、热风、挥发溶剂等，这些都将带来过程控制的不稳定因素；(2)格列美脲不溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等多种溶剂，即使加入吐温80、十二烷基硫酸钠等表面活性剂，也难以得到满足包衣组成的溶解度，这对于载药量仅1mg或2mg的格列美脲包衣，在“均匀一致”方面增加了难度；(3)格列美脲的难溶性
问题也对其快速溶出提出了更高要求，专利文献WO20060806030采用了限制格列美脲的粒径大小、包衣组成中添加表面活性剂、包覆隔离衣等技术方案，但所显示格列美脲的溶出数据与市售的单一组成格列美脲片剂(亚莫利，Glimepiride Tablets)尚有较大差距。因此，有必要对含格列美脲与盐酸二甲双胍的控释制剂技术进行研究，以获得工艺更加优化、释放效果更佳的控释制剂。
技术实现思路
针对以上技术问题，本专利技术提供一种改进的含有盐酸二甲双胍和格列美脲的控释制剂，具体提供一种含有盐酸二甲双胍和格列美脲的渗透泵控释制剂及其制备方法。本专利技术所述制剂包括：含有盐酸二甲双胍的内部控释片和含有格列美脲的外部载药包衣，其中所述内部控释片，包含片芯，不溶性半透膜衣和释药小孔，其中所述片芯包含以下成分，以占片芯重量的百分比计：所述含有格列美脲的外部载药包衣包含以下成分，以占载药包衣层重量的百分比计：格列美脲 4.0％～20.0％增/助溶剂 2.0％～40.0％包衣材料 45.0％～95.0％作为本专利技术实施方案之一，所述释放调节剂选自聚氧乙烯、卡波姆或聚氧乙烯和卡波姆的组合物，其中所述聚氧乙烯为200万或以上分子量的聚氧乙烯；作为实施方案之一，所述聚氧乙烯选自为200万～700万分子量的聚氧乙烯；作为本专利技术更进一步实施方案之一，所
述聚氧乙烯为500万～700万分子量的聚氧乙烯。本专利技术所述聚氧乙烯的来源不受任何限制，可以是来自市售、也可以由本领域技术人员结合现有技术进行制备。本专利技术可以采用的聚氧乙烯的示例性的例子、包括但限于200万、210万、220万、230万、240万、250万、260万、270万、280万、290万、300万、310万、320万、330万、340万、350万、360万、370万、3本文档来自技高网...
【技术保护点】
含有盐酸二甲双胍和格列美脲的控释片剂，其特征在于，所述片剂包括含有盐酸二甲双胍的内部控释片和含有格列美脲的外部载药包衣，所述内部控释片包含片芯，不溶性半透膜衣和释药小孔，其中所述片芯包含以下成分，以占片芯重量的百分比计：所述含有格列美脲的外部载药包衣包含以下成分，以占载药包衣层重量的百分比计：格列美脲 4.0％～20.0％增/助溶剂 2.0％～40.0％包衣材料 45.0％～95.0％。
【技术特征摘要】
1.含有盐酸二甲双胍和格列美脲的控释片剂，其特征在于，所述片剂包括含有盐酸二甲双胍的内部控释片和含有格列美脲的外部载药包衣，所述内部控释片包含片芯，不溶性半透膜衣和释药小孔，其中所述片芯包含以下成分，以占片芯重量的百分比计：所述含有格列美脲的外部载药包衣包含以下成分，以占载药包衣层重量的百分比计：格列美脲 4.0％～20.0％增/助溶剂 2.0％～40.0％包衣材料 45.0％～95.0％。2.根据权利要求1所述的控释片剂，其特征在于，所述释放调节剂选自聚氧乙烯、或卡波姆或聚氧乙烯和卡波姆的组合物，所述聚氧乙烯为200万或以上分子量的聚氧乙烯。3.根据权利要求2所述的控释片剂，其特征在于，所述聚氧乙烯为200万～700万分子量的聚氧乙烯。4.根据权利要求2所述的控释片剂，其特征在于，所述聚氧乙烯为500万～700万分子量的聚氧乙烯。5.根据权利要求2所述的控释片剂，其特征在于，所述聚氧乙烯用量以片芯的重量计为0.8％～5.0％。6.根据权利要求2所述的控释片剂，其特征在于，所述的卡波姆为卡波姆934P，优选卡波姆的用量以片芯的重量计为0.8％～2.0％。7.根据权利要求2所述的控释片剂，其特征在于，所述的卡波姆与聚氧乙烯的组合物，其中卡波姆与聚氧乙烯的重量比为1∶5～3∶1；优选1 ∶2～1∶1。8.根据权利要求7所述的控释片剂，其特征在于，所述组合物的用量以片芯的重量计为1.5％～3.0％ 。9.根据权利要求1所述的控释片剂，其特征在于，所述吸收促进剂为十二烷基硫酸钠、吐温80或它们的组合。10.根据权利要求1所述的控释片剂，其特征在于，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、低粘度羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素或它们的混合物。11.根据权利要求1所述的控释片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。12.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述内部控释片还包括包衣，...
【专利技术属性】
技术研发人员：季俊虬，高美华，陈军，何杰，
申请(专利权)人：合肥立方制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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