一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法技术

本申请提供一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法，属于有机药物合成技术领域。硝苯地平中间体的合成方法包括：在组合催化剂的作用下，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯在醇溶剂中发生缩合反应得到硝苯地平中间体。组合催化剂包括含氮杂环第二胺和含氮杂环羧酸。使用此组合催化剂制备硝苯地平中间体，可以明显提高产品纯度、缩短反应时间，尤其能显著降低基因毒性杂质的残留量。低基因毒性杂质的残留量。低基因毒性杂质的残留量。

【技术实现步骤摘要】
一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法
[0001]本申请是申请号为202010215231.X、申请日为2020年03月24日、名称为“一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法”的专利申请的分案申请。


[0002]本申请涉及有机药物合成
，具体而言，涉及一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法。

技术介绍

[0003]硝苯地平(Nifedipine)是目前临床上应用最广泛的二氢吡啶类降压药物之一。化学名为：2,6
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑
硝基苯基
‑
)
‑
1,4二氢
‑
3,5
‑
吡啶二甲酸二乙酯，化学结构式如下：
[0004][0005]由于硝苯地平的分子结构中二氢吡啶环上共有两对左右对称结构的边链，因而常用合成路线是一步合成法。即经典的Hantzsch二氢吡啶合成法的一个具体应用。合成路线如下：
[0006][0007]在实际应用中，由于氨水碱性偏强，会发生较多的副反应，后来改用碱性偏弱的碳酸氢铵、醋酸铵替代氨水，希望能提高硝苯地平的产品纯度，但实际提高不明显。
[0008]于是，研究者采用3
‑
氨基巴豆酸甲酯代替上述氨化试剂，并采取错时加料的方法，希望最大程度地减少副产物的产生。如CN1190422C先将邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯发生Knovennogel缩合反应，使生成邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯中间体，再将3
‑r/>氨基巴豆酸甲酯加入此反应液中，在原有的溶剂系统中使3
‑
氨基巴豆酸甲酯与硝苯地平中间体发生环合反应，生成目标产物硝苯地平。反应式如下：
[0009][0010]这种错时加料、“两步反应一锅烩”的工艺相较于上述“一步反应一锅烩”的工艺，产品纯度有明显提高。如中国药典(2015年版)中载明的两个氧化性杂质含量均能控制在药典规定限度以下。但是，残余的起始原料邻硝基苯甲醛(基因毒性杂质)含量仍然较高，即便经过1次重结晶，所得硝苯地平成品中起始原料残留量超标的几率依然较高。原因是：虽然采取了错时加料措施，却未先将第一步反应产物——硝苯地平中间体(邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯)自第一步反应液中沉淀分离出来，则上一步反应中未作用完的剩余起始原料及其他更多的未知杂质依旧被留在原反应液中，并且，邻硝基苯甲醛很可能与3
‑
氨基巴豆酸甲酯发生副反应：
[0011][0012]此杂质在后续精制过程中不易清除，并成为成品中最常见的工艺杂质之一。尤其残留在硝苯地平粗品中的邻硝基苯甲醛在后续精制过程中更不易清除，或即使清除充分，却会导致不应有的产量损失。
[0013]为了降低邻硝基苯甲醛的残留量，同时减少乃至杜绝杂质15的生成，将硝苯地平的现有“一步反应一锅烩”或“两步反应一锅烩”的合成工艺转换为“两步反应两锅烩”的工艺势在必行。但这只是基本条件，其充分、必要条件是在实行两步两锅法的基础上，还要对制约第一步(Knovennogel缩合)反应的反应收率和纯度的关键因素——反应催化剂做进一步地研究与改进。
[0014]先前也有将硝苯地平中间体(邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯)先自缩合反应液中分离出来的专利报道。但因催化剂选择不当，导致中间体产品的后续分离、纯化过程相当繁琐。如CN102976949B公开了一种以邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯为反应原料，以甲醇、乙醇或异丙醇为溶剂，在经典的Knovennogai缩合反应催化剂乙酸哌啶或乙(甲)酸吡啶的催化作用下于70
°‑
80℃条件下反应2h，然后真空浓缩除去醇溶剂，得到棕红色的邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯(中间体)油状物粗品(而非固形物)。再将此油状物于0℃条件下用乙酸乙酯
‑
石油醚或乙酸乙酯
‑
环己烷混合溶剂搅拌(分散)处理2h后过滤，得到固体粗品。此粗品还需经用甲醇一次至多次重结晶后才能得到合乎纯度要求的白色固体中间体。
[0015]申请人曾在CN101613280B公开了一种非洛地平合成中间体2,3
‑
二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的合成方法，即在哌啶与喹啉羧酸组合而成的二元催化剂的作用下，所得到的中
间体(邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯)为较高纯度(≥98.5％)的白色结晶体，因此，无需精制便可作为下一步环合(Mecheal加成)反应的优质原料。CN101613280B的缩合反应式：
[0016][0017]虽然硝苯地平中间体(邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯)与非洛地平中间体(2,3
‑
二氯亚苄基乙酰乙酸甲乙酯)的亚苄基乙酰乙酸甲酯边链结构相近，但因2,3
‑
二氯苯甲醛和邻硝基苯甲醛的苯环上所链接的取代基不同，使得二者的反应活性有较大差异。显而易见，将非洛地平的Knovennogai缩合反应的组合催化剂复制到制备硝苯地平中间体的Knovennogai缩合反应中，其催化效果明显不及前者。因此，对于邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的缩合反应，必须寻找更适宜的催化剂。

技术实现思路

[0018]本申请的目的之一在于提供一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法，可以使硝苯地平中间体的纯度得到明显提高，尤其能使基因毒性杂质的残留量显著降低。
[0019]本申请提供一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法，包括：在组合催化剂的作用下，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯在醇溶剂中发生缩合反应得到硝苯地平中间体。其中，组合催化剂包括含氮杂环第二胺和含氮杂环羧酸。
[0020]使用上述组合催化剂，可以使邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯发生缩合反应所生成的硝苯地平中间体很容易地自反应液中以自然结晶方式析出，凡未反应完的原料(邻硝基苯甲醛)、试剂、催化剂及其他相关杂质的绝大部分被留在母液中，从而获得纯度较高的硝苯地平中间体粗品，且无需进一步精制，便可作为下一步Mecheal加成反应的原料。
附图说明
[0021]为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图也属于本申请的保护范围。
[0022]图1为本申请实施例1提供的邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的缩合反应终点反应液的液相色谱图；
[0023]图2为本申请实施例6提供的邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的缩合反应终点反应液的液相色谱图；
[0024]图3为对比例1提供的邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的缩合反应终点反应液的液相色谱图。
具体实施方式
[0025]为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法，其特征在于，包括：在组合催化剂的作用下，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯在醇溶剂中发生缩合反应得到硝苯地平中间体；其中，所述组合催化剂包括含氮杂环第二胺和含氮杂环羧酸；所述含氮杂环羧酸为取代吡啶羧酸，其通式(Ⅲ)为：其中，R3选自
‑
COOH、
‑
CH2COOH或
‑
CH2CH2COOH。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含氮杂环第二胺的通式Ⅰ为：其中，R1选自H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3或
‑
CH2CH2CH3。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述含氮杂环第二胺选自：哌啶、2
‑
甲基哌啶、3
‑
甲基哌啶、2
‑
乙基哌啶、3
‑
乙基哌啶、2
‑
丙基哌啶和3
‑
丙基哌啶中的任意一种；可选地，所述含氮杂环第二胺为哌啶或甲基哌啶。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代吡啶羧酸选自：2
‑
吡啶甲酸、3
‑
吡啶甲酸、2

【专利技术属性】
技术研发人员：李孝常，李冰，陈军，季永明，
申请(专利权)人：合肥立方制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：