一种复方吡格列酮二甲双胍缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种新的复方吡格列酮二甲双胍缓释制剂，其包括：含有盐酸二甲双胍的片芯；含乙基纤维素、致孔剂及增塑剂的微孔膜缓释层；包裹缓释片芯的隔离层；吡格列酮速释层；任选的密封包衣层。本发明专利技术还提供制备上述制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，具体而言，本专利技术涉及一种复方吡格列酮二甲双胍缓释片及其制备方法。
技术介绍
目前，治疗II型糖尿病的常用药物有双胍类、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类等。本专利技术涉及的两种口服降糖药盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍分别属于噻唑烷二酮类和双胍类，二者降糖机制不同，联合用药具有协同作用。盐酸二甲双胍分子式为C4H11N5·HCl，分子量为165.62，为BCS III类的高溶解性、低渗透性药物。该药物主要作用于胰岛外组织，抑制肠吸收葡萄糖，增加外周组织对葡萄糖的利用，减少肝糖原异生，从而达到降低血糖的目的。盐酸二甲双胍的降糖作用明显，可明显降低餐后高血糖，也不引起低血糖，适合II型糖尿病患者，是治疗II型糖尿病的常用药物；同时它还改善胰岛素抗性等，因此在临床得到广泛应用。盐酸吡格列酮分子式为C19H20N2O3S·HCl，分子量为392.90，为BCS II类的低溶解性、高渗透性药物。该药物作用于过氧化物酶体增殖活化受体-γ(PPAR-γ)，增加胰岛素受体的敏感性。盐酸吡格列酮不良反应小，且不会引起低血糖反应，克服了以往口服降糖药毒副作用大、患者不宜耐受的问题。然而，以上两种药物都存在不同的缺点。盐酸二甲双胍作为口服降血糖药的缺点在于：半衰期短(2～6h)、生物利用度低(40％～60％)、给药剂量大(1000～2550mg/d)、每日服药次数多、胃肠道不良反应发生率高等。因此需要开发二甲双胍的缓释制剂，以提高其在患者体内的半衰期和生物利用度、减少给药次数、降低血糖浓度波动和不良反应发生率。而吡格列酮的缺点在于：其结构中的不
稳定基团容易被碱性辅料或氧化剂降解。目前上市的复方盐酸吡格列酮盐酸二甲双胍控释片，是由日本武田制药公司研制成功，并于2009年5月获美国FDA批准上市，其商品名为ACTOPLUS MET XR，主要用于II型糖尿病的治疗。该产品采用了渗透泵技术实现二甲双胍的16～24h的控制释放，同时实现吡格列酮的快速释放，片重约为1.2g。但渗透泵技术具有工艺难度大、设备投入高、制备工艺复杂等问题。上海现代药物制剂公司的专利201210437013.6公开的含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物制剂，包括：核心、包裹在所述核心外的半渗透膜、包裹在所述半渗透膜外的速释层包衣和包裹在所述包衣外的遮光层密封包衣。而该工艺也采用了渗透泵技术，同样存在上述问题。四川晖瑞医药的专利201110128240.6公开的复方吡格列酮二甲双胍缓释片的制备工艺，首先采用干法制粒工艺制备二甲双胍缓释骨架片芯，然后用缓释微孔膜包衣，吡格列酮和胃溶包衣粉溶液上药工艺来制备。由于二甲双胍流动性和可压性较差，该专利采用直压辅料羟丙甲基纤维素K100M DC作为骨架材料，但该骨架材料目前国内尚无批件，且生产成本较高。同时还采用干法制粒后压片的工艺，该工艺常用于对湿热敏感的药物，在制备过程中存在粉尘较大的问题，且与湿法制粒工艺相比，其对物料流动性和可压性的改善作用有限，因此压片硬度很难满足片剂脆碎度和包衣的要求。该专利制备的片剂加入了较多可压性的辅料，片重甚至可达1.5～1.6g，相同片形及硬度下，片剂体积偏大，给部分患者造成吞咽困难及依从性差的问题。因此，为克服现有产品的缺点，需要开发一种制备工艺简单、适合工业化生产，片重小，患者依从性好的复方吡格列酮二甲双胍缓释制剂及其制备工艺。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人经过研究，专利技术了一种新的复方吡格列酮二甲双胍缓释制剂。因此，本专利技术提供一种新的复方吡格列酮二甲双胍缓释制剂，其包括：(a)含有盐酸二甲双胍的片芯；(b)含乙基纤维素、致孔剂及增塑剂的微孔膜缓释层；(c)包裹缓释片芯的隔离层；(d)吡格列酮速释层；(e)任选的密封包衣层。相应地，本专利技术还提供制备上述制剂的方法，其包括以下步骤：(a)将盐酸二甲双胍粉碎过筛，加入粘合剂和吸收促进剂，混匀后，加入润湿剂进行湿法制粒，经过干燥、整粒后，加入润滑剂混合均匀，压片，制得盐酸二甲双胍片芯；(b)将乙基纤维素、致孔剂和增塑剂加入至乙醇/水混合液中制成包衣液，包制缓释层，制得缓释片；(c)用制粒溶剂将胃溶型包衣材料配制成包衣液，包制隔离层；(d)将粘合剂、致孔剂、助溶剂和表面活性剂溶于水后，将盐酸吡格列酮分散于其中，制得上药溶液，控制上药增重，包制含吡格列酮的速释层；(e)用制粒溶剂将胃溶型包衣材料配制成包衣液，包制密封包衣层。与现有技术相比，本专利技术的复方吡格列酮二甲双胍缓释制剂采用常规湿法制粒工艺、常规辅料制备片芯，并用普通包衣设备进行包衣，制备工艺简单，辅料和设备成本低，适合于大规模生产。同时制备的复方吡格列酮二甲双胍缓释制剂具有片重小、患者依从性好等优势。附图说明图1示出了实施例1-3中缓释片盐酸吡格列酮的体外释放曲线。图2示出了实施例1-3中缓释片盐酸二甲双胍的体外释放曲线。具体实施方式本专利技术提供一种复方吡格列酮二甲双胍缓释片。更具体地，本专利技术提供一种包含二甲双胍的缓释和吡格列酮速释的微孔膜包衣缓释片，其组成如下：(a)含有盐酸二甲双胍的片芯，占总片重的90～95％；(b)含乙基纤维素、致孔剂及增塑剂的微孔膜缓释层，占总片重
1.5～2.5％；(c)包裹缓释片芯的隔离层，占总片重的0.5～2％；(d)吡格列酮速释层，占总片重的2～3％；(e)任选的密封包衣层，占总片重的0.5～3％；其中所述微孔膜包衣缓释片的片重为1.1～1.4g，优选1.2～1.3g。在一个优选实施方案中，其中所述含有盐酸二甲双胍的片芯的组成为：盐酸二甲双胍70～98％，优选75～96％，更优选80～93％，最优选85～90％；粘合剂0.1～15％，优选0.5～10％，更优选0.5～8％，最优选2～7％；吸收促进剂0～15％，优选0.5～12％，更优选1～10％，最优选2～8％；润滑剂0～5％，优选0～4％，更优选0～3％，最优选0～2％；其中所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或几种，优选羟丙基纤维素；所述吸收促进剂选自十二烷基硫酸钠和吐温80中的一种或两种，优选十二烷基硫酸钠。其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸、滑石粉中的一种或几种，优选硬脂酸镁。在一个优选实施方案中，所述微孔膜缓释层组成为：乙基纤维素40～90％，优选50～80％；致孔剂0.5～35％，优选5～35％，更优选8～35％，最优选10～35％；增塑剂0～20％，优选3～18％，更优选8～18％，最优选10～15％；缓释层包衣增重为1～5％，优选增重1～4％，最优选增重1.5～2.5％；其中所述致孔剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、氯化钠、甘露醇、乳糖中的一种或几种，优选聚乙二醇；所述增塑剂选自三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯中的一种或两种，优选枸橼酸三乙酯。在一个优选实施方案中，所述吡格列酮速释层组成为：盐酸吡格列酮30～80％，优选35～75％，最优选45～70％；粘合剂0.1～20％，优选2～20％，更优选5～20％，最优选8～20％；致孔剂0～5％，优选0.2～4％，更优选0.3～3％,最优选0.5～2％；助溶剂0.1～25％，优选3～25％，更优选7～25％，最优选10～25％；表面活性剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含二甲双胍和吡格列酮的微孔膜包衣缓释片，其包括：(a)含有盐酸二甲双胍的片芯，占总片重的90～95％；(b)含乙基纤维素、致孔剂及增塑剂的微孔膜缓释层，占总片重1.5～2.5％；(c)包裹缓释片芯的隔离层，占总片重的0.5～2％；(d)吡格列酮速释层，占总片重的2～3％；(e)任选的密封包衣层，占总片重的0.5～3％；其中所述微孔膜包衣缓释片的片重为1.1～1.4g，优选1.2～1.3g。

【技术特征摘要】
1.一种含二甲双胍和吡格列酮的微孔膜包衣缓释片，其包括：(a)含有盐酸二甲双胍的片芯，占总片重的90～95％；(b)含乙基纤维素、致孔剂及增塑剂的微孔膜缓释层，占总片重1.5～2.5％；(c)包裹缓释片芯的隔离层，占总片重的0.5～2％；(d)吡格列酮速释层，占总片重的2～3％；(e)任选的密封包衣层，占总片重的0.5～3％；其中所述微孔膜包衣缓释片的片重为1.1～1.4g，优选1.2～1.3g。2.根据权利要求1所述的微孔膜包衣缓释片，其中所述含有盐酸二甲双胍的片芯的组成为：盐酸二甲双胍70～98％，优选75～96％，更优选80～93％，最优选85～90％；粘合剂0.1～15％，优选0.5～10％，更优选0.5～8％，最优选2～7％；吸收促进剂0～15％，优选0.5～12％，更优选1～10％，最优选2～8％；润滑剂0～5％，优选0～4％，更优选0～3％，最优选0～2％；其中所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或几种，优选羟丙基纤维素；所述吸收促进剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种或两种，优选十二烷基硫酸钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸、滑石粉中的一种或几种，优选硬脂酸镁。3.根据权利要求1所述的微孔膜包衣缓释片，其中所述微孔膜缓释层的组成为：乙基纤维素40～90％，优选50～80％；致孔剂0.5～35％，优选5～35％，更优选8～35％，最优选10～35％；增塑剂0～20％，优选3～18％，更优选8～18％，最优选10～15％；缓释层包衣增重为1～5％，优选增重1.2～4％，最优选增重1.5～2.5％；其中所述致孔剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、氯化钠、甘露醇、乳糖中的一种或几种，优选聚乙二醇；所述增塑剂选自三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯中的一种或两种，优选枸橼酸三乙酯。4.根据权利要求1所述的微孔膜包衣缓释片，其中所述的吡格列酮速释层的组成为：盐酸吡格列酮30～80％，优选35～75％，最优选45～7...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘慧，陶安进，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44