本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，制备这些化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法，以及治疗葡萄糖激酶介导的障碍的方法。更特别地，本发明专利技术化合物是用于治疗包括，但不限于，Ⅱ型糖尿病障碍的葡萄糖激酶调节剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一些新颖的化合物，制备其化合物、组合物、中间体和 衍生物的方法，以及治疗代谢障碍的方法。更具体地，本专利技术化合物是 可用于治疗、改善或抑制代谢障碍如糖尿病和肥胖症发病的葡萄糖激酶 调节剂。
技术介绍
糖尿病是影响动物糖类、脂肪和蛋白质代谢的慢性障碍。I型糖尿病，其包括全部糖尿病病例的约10%,以前称为胰岛素依 赖性糖尿病("IDDM")或青少年发病型糖尿病。此疾病的特征是胰腺卩细 胞逐渐丧失胰岛素分泌功能。此特征还具有非原发性的或"继发性的"糖 尿病，该糖尿病起源于胰腺疾病。I型糖尿病与以下临床体征或症状相关持续高的血浆葡萄糖浓度或或高血糖症；多尿症；多饮和/或饮食过多；慢性微血管并发症例如一见网膜病变、肾病和神经病；以及大血管并发症例如高脂血症和高血压症，其可导致失明、末期肾疾病、截肢和心 肌梗塞。II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病或"NIDDM")是一种代谢障碍， 其与葡萄糖代谢失调和胰岛素敏感度受损有关。II型糖尿病通常发生于 成人期并且与身体不能利用或产生足够的胰岛素有关。除了靶组织中观 察到的胰岛素耐受，患有晚期II型糖尿病的患者具有相对的胰岛素不敏 感,性——也就是说对于给定的血浆葡萄糖浓度患者具有比预期更高的 胰岛素水平。II型糖尿病的特征是以下临床体征或症状持续高的血浆 葡萄糖浓度或高血糖症；多尿症；多饮和/或饮食过多；慢性微血管并发 症例如一见网膜病变、肾病和神经病；以及大血管并发症例如高脂血症和 高血压症，其可导致失明、末期肾疾病、截肢和心肌梗塞。肥胖症正迅速成为发达国家和发展中国家的某些区域的主要的健 康危机。已有证据表明，成人和儿童肥胖症的发病率正以令人震惊的速 度增长。在发达世界，1999年估计表明肥胖成人的数量约88百万，并 且以每年 2.8%的速度增长(Decision Resources Report (2000)，Mosaic/Obesity 20: 1-126)。据认为肥胖症引起或加剧了许多健康并发症 和社会问题例如冠心病、中风、阻塞性睡眠呼吸暂停、痛风、高脂血症、 骨关节炎、生育力降低和心理社会功能受损。肥胖症是自我控制缺乏的结果这种广泛持有的观点正在緩緩改变。 医生开始将肥胖症理解为由不同的复杂信息引起的 一 系列病况，所述信 息涉及饥饿、饱感和能量消耗决定子的信号。目前认为，例如特定的环 境信号、文化规范、和遗传倾向的因素均会造成产生体重过高。肥胖症 治疗的两个主要目标包括最适合的体重减轻，接着是适当的体重维持， 并以减少发病率和死亡率为最终目标。体重降〗氐5-10%显示产生以下方 面的临床上的重要改善血压、胆固醇和血糖水平。全科医生通过列举 治疗肥胖症中存在的三个顾虑。这些顾虑包括l)现有治疗的有限效果， 2)差的副反应模式，和3)高额疗费用所致的不顺从。尽管肥胖症研究者 在理解肥胖症的基本成因方面已取得了巨大进展，但在治疗研究中仍有 许多工作需要做l)增加疗效，2)更好的安全性;漢式，3)更低的费用， 和4)改善的患者顺从性。在美国有许多产品已被批准用于治疗肥胖症，例如厌食药右芬氟拉 明(d-FF或REDUX )和芬氟拉明，两者均为5-HT再吸收抑制剂；以及 减肥药西布曲明(MERIDIAtm), —种血清素和去甲肾上腺素吸收抑制剂。 然而，右芬氟拉明和芬氟拉明已撤市，其根据是这些药物当用于与芬特 明(一种减肥药，其通过促进神经元外去曱肾上腺素释放而会增加神经元 外去曱肾上腺素)组合时会导致包括肺动脉高血压症和瓣膜性心脏病的 病况(Connolly, H.M, Crary， J.M., McGoon, M.D. et al. valvular heart disease associated with fenflummine-phentermine. N. Engl. J. Med. (1997) 337:581-588)。另一方面，降低食欲的西布曲明仅用于一'j、部分适合的 肥胖患者，原因是据认为减肥药是不安全的。因此，被批准用于治疗数 百万人所患障碍的药物只是适度的成功，原因是它们的公认的缺陷。葡萄糖激酶("GK"或"GLK")是一种限速酶，其在葡萄糖代谢的第一 步催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸酯。其在胰脏细胞和肝细胞中表达， 已知这两种细胞在全身血糖内稳态中均发挥关键作用。本专利技术化合物作 为葡萄糖激酶调节剂。升高对葡萄糖的酶亲和力(Km)及其速度(Vmax)的 调节剂会增加两种细胞类型中葡萄糖代谢的通量。由于胰腺酶萄糖激酶 调节是与增加胰岛素分泌相结合的，调节剂将可用于治疗糖尿病例如II仍然需要新的葡萄糖激酶调节剂。还需要可用于治疗包括但不限于 代谢障碍例如糖尿病和肥胖症的病况的葡萄糖激酶调节剂。专利技术概述在许多实施方案中，本专利技术提供了新类型的可用作例如葡萄糖激酶 调节剂的化合物，制备这些化合物的方法，含有一种或多种这些化合物 的药物组合物，制备含有一种或多种这些化合物的药物组合物的方法， 以及使用这些化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种 与葡萄糖激酶有关的疾病的方法本专利技术 一方面的特征是式(I)化合物N一R1其中Ri是H或者d—6烷基，其任选被任选取代的芳基、任选取代的杂芳 基、或任选取代的杂环基取代；R2是0-3个独立地选自以下的成员卤素，-OR4, -SR4, -S02-R4,羧基，硝基，轻基，酰氨基，任选取代的d—6烷基，任选取代的C2-6烯 基，任选取代的C2-6炔基，和氨基其任选被以下基团取代任选取代的 Cw烷基、任选取代的芳基、任选取代的C5—6杂芳基、或任选取代的C5.8杂环基，其中FU选自H、 d—6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基； A是芳基或杂芳基；B是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接 到N(l),所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(l),并且此外S NIHYX所述杂芳基和杂环基具有另外的0-3个选自O、 S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的 一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物 形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被l或2个选自以下的成员 取代任选取代的d—4烷基、任选取代的C2—4烯基、卣素、-CN、芳基、 杂芳基、杂环基、-S03H、 -C(O)OH、 -C(O)O-C"烷基、-OR4、 -SR4、 -C(0)R4、 -N(R4)(R5)、 -C(0)-N(R4)(R5)、 -S〇2-R4、 ^S02-N(R4)(R5),其中R4和 Rs独立地选自H、 Cw烷基、芳基、杂芳基、和杂环基； X是任选取代的d-3亚烷基；以及Y是-O-C(O)-、 -N(H)-C(O)-、 -C(O)-、或-S(0)2-，其中所述C(O)官 能团连接到N(l);或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐。本专利技术另 一方面特征为药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物和 至少一种可药用载体。本专利技术的一个实施方案是在需要的受试者中治疗或改善葡萄糖激 酶介导的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式 (I)化合物。特別地，本专利技术实施方案提供了在需要的受试者中治疗或改 善选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的病况的方法，包括向所 本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是Ｈ或者Ｃ↓［１－６］烷基，其任选被任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基取代；Ｒ↓［２］是０－３个独立地选自以下的成员：卤素，－ＯＲ↓［４］，－ＳＲ↓［４］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｒ↓［４］，羧基，硝基，羟基，酰氨基，任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基，任选取代的Ｃ↓［２－６］烯基，任选取代的Ｃ↓［２－６］炔基，和氨基其任选被以下基团取代：任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基、任选取代的芳基、任选取代的Ｃ↓［５－６］杂芳基、或任选取代的Ｃ↓［５－８］杂环基，其中Ｒ↓［４］选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；Ａ是芳基或杂芳基；Ｂ是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到Ｎ（１），所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到Ｎ（１），并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的０－３个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈Ｎ－氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被１或２个选自以下的成员取代：任选取代的Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的Ｃ↓［２－４］烯基、卤素、－ＣＮ、芳基、杂芳基、杂环基、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基、－ＯＲ↓［４］、－ＳＲ↓［４］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［４］、－Ｎ（Ｒ↓［４］）（Ｒ↓［５］）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［４］）（Ｒ↓［５］）、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｒ↓［４］、和－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［４］）（Ｒ↓［５］），其中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；Ｘ是任选取代的Ｃ↓［１－３］亚烷基；以及Ｙ是－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，其中所述Ｃ（Ｏ）官能团连接到Ｎ（１）。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J杜达什，P里布琴斯基，M乌尔班斯基，A向，R泽克，X张，Y张，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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