基于吡啶酮骨架的半胱天冬酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及可用作半胱天冬酶抑制剂的吡啶酮衍生物，制备该吡啶酮衍生物的方法，和包含该吡啶酮衍生物的用于抑制半胱天冬酶的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吡啶酮衍生物或其药学可接受的盐作为对抗多种半胱天冬酶(Caspase)的抑制剂，所述多种半胱天冬酶包括半胱天冬酶 -l，半胱天冬酶-3， 半胱天冬酶-8，和半胱天冬酶-9，以及涉及包含吡啶酮衍生物或其药 学可接受的盐的药物组合物用于抑制半胱天冬酶。
技术介绍
半胱天冬酶是在最近10年期间被发现的为0C2P2四聚体形式的 新型的半胱氨酸蛋白酶。直到目前为止已知约14种半胱天冬酶。其中， 半胱天冬酶-l(ICE)是一种细胞因子并参与生物学无活性的白细胞介 素(prointerleukin)-l P的前体向生物学活性的白细月包介素-l P的转 化。白细胞介素-1由白细胞介素-la和白细胞介素-l P组成，其二者 都是在单核细胞中以31KDa前体的形式被合成。仅白细胞介素-ip的 前体被ICE活化。被半胱天冬酶-1水解的位置是Asp27-Gly"和 Asp116-Ala117，后一位置的水解得到白细胞介素-1 P 。白细胞介素-iP 已被报导担当引起炎症的重要递质(1,3)。半胱天冬酶-l在1989年被 首次发现，并且由两个独立研究小组通过X射线结晶学方法测定了其 立体三维结构。广泛地研究了半胱天冬酶-3 (CPP-32)作用或作用机理，并且在 1996年测定了其三维结构(2)。从半胱天冬酶-3的前体活化得到的半 胱天冬酶-3 (凋亡酶)在(P,) Asp-X-X-Asp (P0模体(motif )的位置被水 解，并且已知的底物包括聚(ADP-核糖)聚合酶、Ul 70， 000 Mr核内小 核糖核蛋白、460, 000 Mr DNA-依赖性蛋白激酶的催化亚单位等。半胱 天冬酶-7的X射线结构据报导与半胱天冬酶-3的X射线结构非常相似(4)。半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-9存在于半胱天冬酶-3，6，7的上 游，并且已知所有这些半胱天冬酶参与细胞凋亡级联反应。半胱天冬 酶-8的X射线结构在1999年被测定(5)，并且其抑制剂可特别有利地 被用来治疗与细胞凋亡有关的疾病。半胱天冬酶抑制剂是指抑制半胱天冬酶的活性并因此控制由半 胱天冬酶活性引起的诸如炎症、细胞凋亡等症状的那些化合物。可通 过给药该抑制剂进行治疗或被减弱的疾病或症状包括以下痴呆，脑 中风，由AIDS引起的脑损伤，糖尿病，胃溃疡，由肝炎病毒引起的脑 损伤，肝炎诱导的肝脏疾病，急性肝炎，暴发性肝衰竭，脓毒病，器 官移植排斥，风湿性关节炎，缺血性心脏病、和肝硬化(6)。在目前为止已知的半胱天冬酶抑制剂中，最值得注意的不可逆的 抑制剂如下所示IDN-1965 MX-1013上述两个抑制剂都是基于它们不可逆地使该酶失活而抑制细胞 凋亡的普通机理来表现出其活性(不可逆的、广谱的抑制剂)。已报道说不可逆的抑制剂具有比可逆的抑制剂更加有效的抑制活性(7) 。 IDUN 公司的IDN-1965和Maxim公司的MX-1013 二者据才艮道在肝损伤的细 胞凋亡模型中都表现出活性(8， 9)。这些化合物目前处于临床前试验阶 段。不可逆的抑制剂IDN-6556作为丙型肝炎患者的肝保护剂目前处 于II期临床试验阶段(IO， 6-肝硬化-i)。O FIDN-6556H-N:01N-HOH—NO」7参考文献(1) Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 第二版,Gallin， Goldstein和Snyderman编,Raven Press Ltd. ， New York. 1992, pp211-232; Blood, 1996， 87(6)， 2095-2147。(2) Wilson， K. P.等人，Nature, 1994， 370. 270; Walker, N. ,P. C.等人，Cell, 1994， 78， 343; Nature Structural Biology, 1996， 3(7)， 619。(3) Thornberry， N. A.等人，Nature, 1992， 356. 768; Nature Biotechnology, 1996, 14， 297; Protein Science, 1995， 4， 3; Nature, 1995， 376(July6)， 37; Protein Science, 1995， 4， 2149。(4) Wei， Y.等人，Chemistry and Biology, 2000， 7， 423。(5) Blanchard H.等人，Structure, 1999， 7， 1125; Blanchard H.等人，J. of Mol. Biol., 2000， 302， 9。(6) 与半胱天冬酶相关的疾病有关的参考文献。痴呆Arch Neurol 2003 Mar; 60 (3): 369-76, Caspase gene expression in the brain as a function of the clinical progression of Alzheimer disease. Pompl PN， Yemul S， Xiang Z， Ho L， Haroutunian V， Purohit D， Mohs R, Pasinetti GM。脑中风Proc Natl Acad Sci U S A 2002 Nov 12; 99 (23): 15188-93， Caspase activation and neuroprotection in caspase-3-deficient mice after in vivo cerebral ischemia and in vitro oxygen glucose deprivation. Le DA, Wu Y， Huang Z, Matsushita K， Plesnila N， Augustinack JC, Hyman BT, Yuan J， Kuida K, Flavell RA， Moskowitz MA。由AIDS引起的脑损伤J Ne訓sci 2002 May 15; 22 (10): 4015-24， Caspase cascades in human immunodeficiency virus-associated neurodegeneration. Garden GA， Budd SL, Tsai E， Hanson L， Kaul M， D'Emilia DM, Friedlander RM， Yuan J， Masliah E， Lipton SA。糖尿病Diabetes 2002 Jun; 51 (6): 1938-48， Hyperglycemia-induced apoptosis in mouse myocardium: mitochondrial cytochrome C-mediated caspase-3 activation pathway. Cai L， Li W， Wang G， Guo L， Jiang Y， Kang YJ。胃溃疡J Physiol Pharmacol 1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）的化合物或其药学可接受的盐：　［式１］　＊＊＊　其中　Ⅰ）Ｒ↑［１］表示Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－环烷基，芳基，或所有的天然氨基酸的侧链残基，　Ⅱ）Ｒ↑［２］表示Ｈ，Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－环烷基，芳基，或所有的天然氨基酸的侧链残基，　Ⅲ）Ｒ↑［３］表示Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷氧基或卤素，　Ⅳ）Ｒ↑［４］表示Ｈ，Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［５］－烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－环烷基或芳基，　Ⅴ）Ｒ↑［５］表示Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－环烷基或芳基，　Ⅵ）Ｒ↑［６］表示Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，Ｃ↓［３－Ｃ↓［１ ０］－环烷基或芳基，　Ⅶ）Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］彼此独立地表示Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－环烷基或芳基，　Ⅷ）Ｘ表示－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［９］（Ｒ↑［９］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，Ｃ↓［３］ －Ｃ↓［１０］－环烷基或芳基），－ＣＨ↓［２］ＯＣ↓［（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］（Ｒ↑［１０］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－环烷基或芳基）或－ＣＨ↓［２］－Ｗ（Ｗ是卤素）。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：张惠卿，吴英秀，张容溱，金圣燮，闵庚湜，郑哲雄，朴美贞，朴正圭，
申请(专利权)人：株式会社LG生命科学，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]