固体制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种固体制剂，该制剂含［３－［（２Ｒ）－［［（２Ｒ）－（３－氯苯基）－２－羟乙基］氨基］丙基］－１Ｈ－吲哚－７－基氧基］醋酸（化合物Ａ）的晶体，尤其是一种化合物Ａ的晶体，该晶体所具有的粒度在累计重量分布值５０％时不大于１００μｍ和在累计重量分布值９５％时不大于２００μｍ，优选涉及一种具有化合物Ａ的优异稳定性和含量均匀度的固体制剂，该制剂是通过制备化合物Ａ的晶体与填充剂、分解剂和粘合剂颗粒的，然后将该颗粒与外赋形剂混合而制成的。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋酸晶体(下文有时称为化合物A)和含有化合物A晶体作药物的药剂，本专利技术尤其涉及一种固体制剂，其中制剂的大小(体积)、药物的含量和均匀性、以及药物地稳定性是得到保证的，其次药物从制剂的溶出是快的。
技术介绍
化合物A表现出有效的β-肾上腺素受体激发活性并具有优异的肾上腺受体选择性，它能有效预防或治疗糖尿病和肥胖病(WO96/16938)。化合物A表现出极有效的药物活性，因而当它形成药品组合物时，这种组合物会是低含量制剂，即其中每单位剂量的活性化合物含量低。但是，伴随着制剂中化合物A的含量降低，出现一种现象，即化合物A自身的化学稳定性大为降低。此外，当除化合物A外的赋形剂的量增加到该大小适宜作药剂的程度时，每单位剂量中的化合物A的含量变得不匀，从而难于得到有均匀化合物A含量的制剂。在这种情况下，希望研制一种无上述缺点的化合物A的制剂，且化合物A能很快地从其中溶出。本专利技术的目的在于提供一种化合物A的制剂，它能保证制剂的大小(立方容量)、化合物A的含量均匀性和化合物A的稳定性，而且化合物A能很快地从其中溶出。专利技术简述本专利技术包括下列的不同实施方案。(1)一种-氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋酸晶体(下文有时称为“化合物A晶体”)；(2)一种-氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋酸晶体，该晶体在粉末X-射线衍射图上于衍射角(2θ)为约5.9°、约17.9°、约20.5°和约24.0°处有特征衍射峰(下文有时亦称为“化合物A的I型晶体”)；(3)一种化合物A的晶体，其在累计重量分布值为50％时的粒度不大于100μm，在累计重量分布值为95％时的粒度不大于200μm(下文有时称为“药物”)；(4)一种由上述(3)的晶体组成的颗粒(药物)；(5)一种由(a)药物、(b)填充剂，(c)分解剂，和(d)粘合剂组成的颗粒；(6)一种含上述(4)颗粒的固体制剂；(7)一种由上述(4)的颗粒压制的片剂；(8)一种由上述(4)的颗粒和外部赋形剂压制的片剂；(9)一种β3-肾上腺素受体兴奋剂，该兴奋剂含上述(3)的晶体(药物)；(10)一种治疗糖尿病的试剂，该试剂含上述(3)的晶体(药物)；(11)一种治疗肥胖病的试剂，该试剂含上述(3)的晶体(药物)。在整个现有叙述和权利要求中，“化合物A的晶体”系指氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋的纯晶体，而且如下所述，基于基X-射线衍射图的衍射峰，可将化合物A的晶体分成I型晶体(化合物A的I型晶体)和II型晶体(化合物A的II型晶体)。I型晶体、II型晶体或这些晶体的混合物可按其制备方法制取。“化合物A的晶体”包括所有这些晶体。“药物”系指上面所述的化合物A的晶体，其粒度在累计重量分布值为50％时不大于100μm，其粒度在累计重量分布值为95％时不大于200μm。优选粒度在累计重量分布值为50％时不大于50μm，在累计重量分布值为95％时不大于150μm。更优选粒度在累计重量分布值为50％时不大于30μm，在累计重量分布值为95％时不大于100μm。本专利技术的“药物”包括所有这些。“累计重量分布值”系指按其粒度将粉末分级，将从分布端算起的各个粒度的重量加合得到的值，它用粉末总重量的百分数表示。作为一种有颗粒大小分布的粉末(颗粒聚集体)平均粒度的方法，通常采用“累计重量分布值为50％时的粒度”。此外，在本专利技术的叙述和权利要求中“累计重量分布值为95％的粒度”用作调整粗颗粒含量的指数，它影响化合物从制剂中溶出的方式(参见Alfonso R.Gennard(Ed.)Particle Size Measurement and Classification(粒度测量和分级)，Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington药物科学)，17th edition，Part 8，Chapter 89，pp 1588-1589，1985；Swithenbank，J.，Beer，J.M.Taylot，D.S.Abbot，D.and McCreath，G.C.A laser diagnostice technique for the measurement of dropletand particle size distribution(用于小滴和粒度分布测量的激光检定技术)，AIAA Paper No.76-79(1976)；and Hayashi，S.A lasersmall angle scattering instrument for the determination ofsize and concentration distribution in sprays(用于喷雾中大小和浓度分布测定的激光小角散射仪)，(Hirleman，E.D.and othersEds.)，Liquid particle Size Measurement Techniques(液体粒度测量技术)2nd Volume，Philadelphia，ASTM，1990)。附图简述附图说明图1是在制剂1中得到的化合物A的I型晶体的粉末X-射线衍射图。图2是在制剂2中得到的化合物A的II型晶体的粉末X-射线衍射图。实施本专利技术的最佳模式本专利技术的化合物A的晶体可通过示于下列流程图的方法制备。 即是说，式I化合物(其中R是酚式羟基的保护基，或-CH2COX，X是一种较低的烷氧基、苄氧基、较低的烷基、氨基、单-或双-低烷基氨基、或环氨基)在碱的存在下与式II化合物(其中R1是氨基的保护基，Y是卤素原子)反应得到式III化合物(其中R和R1如上面定义)。这样得到的式III化合物再与还原剂反应得到式IV化合物(其中R11是氢原子或氨基保护基，R如上面定义)。然后，(i)当式IV的R是酚式羟基的保护基(而且如果式IV的R11是氢原子，则化合物IV的氨基再次被保护)时，则酚式羟基的保护基被选择性地去掉，所得的式V的化合物(其中R1如上面定义)与结构式VI的化合物(其中Y1是醇反应性基，X如上面定义)反应，然后选择性地去掉氨基的保护基以得到化合物VII；或者(ii)当式IV的R是-CH2COX，R11是氨基的保护基时，氨基的保护基被选择性地去掉，得到化合物VII(其中X如上面定义)，所得化合物VII与式VIII的化合物反应，然后所得物质在酸性或碱性条件下经氢解或水解，有效地得到化合物A的晶体。用于制备本专利技术的化合物A的晶体的方法中的术语在下面阐明。“低烷基”包括碳原子为1-6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基，优选甲基和乙基，更优选甲基。“低烷氧基”包括碳原子为1-6的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，优选甲氧基、乙氧基和丙氧基，更优选甲氧基和乙氧基。“单-或双-低烷基氨基”包括，例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、和二丙氨基，优选甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、和二丙氨基，更优选二甲氨基和二乙氨基。“环氨基”包括5元-7元环氨基，例如吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、和高哌啶基，优选吡咯烷基、吗啉基、和哌啶基，更优选吡咯烷基和哌啶基。“酚式羟基的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种［３－［（２Ｒ）－［［（２Ｒ）－（３－氯苯基）－２－羟乙基］－氨基］丙基］－１Ｈ－吲哚－７－基氧基］醋酸的晶体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：岩田基数，栗山辉明，藤田惠美，藤原惠一，贺登志朗，原田博史，藤井昭仁，小田井修，川岛和，
申请(专利权)人：大日本制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]